Migration cellulaire en milieu confiné – MICEMICO

La capacité à migrer dans un espace restreint est essentielle pour la fonction des leucocytes, les principales cellules du système immunitaire. De plus, ce type de migration peut être adopté par les cellules tumorales les plus agressives et contribuer à leur capacité à envahir des tissus saints. Nous proposons une approche interdisciplinaire afin d'atteindre les buts suivants: 1-Définir à la fois les principes physiques et les mécanismes cellulaires qui sont à l'origine de la migration des cellules en milieu confiné. Pour cela nous effectuerons tout d'abord une étude détaillée de ce mode de migration, en utilisant une combinaison de modélisation, de micro-fabrication et de microscopie à haute résolution du cytosquelette des cellules en migration. En parallèle, et en se basant sur les résultats théoriques et technologiques décrit ci-dessus, nous concevrons et réaliserons un criblage par shRNA, basé sur de la vidéo-microscopie de cellules en migration dans des systèmes micro-fabriqués, afin d'identifier les protéines impliquées dans la migration en milieu confiné. Nous utiliserons deux modèles cellulaires: (i) les cellules dendritiques, sentinelles du système immunitaire, utilisée pour les stratégies d'immunothérapie anticancéreuse et (ii) des cellules tumorales invasives. 2. Evaluer la contribution des mécanismes et protéines identifiés à (i) la réponse immune. (ii) l'invasion des tissus par les cellules tumorales. Pour cela nous utiliserons des techniques de microscpie in vivo de pointe, combinées à des modèles murins. 3. Identifier des molécules qui peuvent être la cible de traitements pharmacologiques afin de moduler la migration cellulaire dans le contexte d'une thérapie anticancéreuse. Pour cela nous validerons nos découvertes aux cellules dendritiques et tumorales humaines. Le potentiel thérapeutique de nos découvertes sera évalué selon deux aspects potentiels du traitement anticancéreux: (i) l'activation de la migration des cellules dendritiques afin d'augmenter l'efficacité des stratégies de vaccination anti-tumorale et (ii) l'inhibition de l'invasion des tissus saints par les cellules tumorales En conclusion, notre projet nous amènera à identifier des mécanismes nouveaux et importants qui contrôlent la migration des cellules dendritiques et des cellules tumorales dans des milieux confinés tels que les espaces intersticiaux des tissus. Une action pharmacologique sur ces mécanismes de migration pourrait permettre de développer de nouvelles thérapies anti-tumorales. Ce projet va de la physique théorique des gels actifs, qui nous fournira un cadre pour évaluer l'importance de différents paramètres qui affectent la migration cellulaire dans les milieux confinés, jusqu?au champ biomédical, en passant par la validation in vivo sur des modèles murins et l'utilisation de systèmes in vitro micro-fabriqués permettant de faire de la biologie cellulaire quantitative. Ce projet couvre donc un très large éventail d'approches méthodologiques pour se concentré sur une question biologique fondamentale: comment les cellules migrent elles dans les tissus?