Induction Mécanique des Gènes Tumoraux dans le Cancer du Colon et dans l’Hepato-Carcinome – MECHANO-CANCER

Notre appréhension de la morphogenèse et de l?homéostasie des tissus multi-cellulaires est actuellement réactualisée par un nombre croissant d?évidences montrant l?implication d?une interaction réciproque « mécano-sensible » entre l?état mécanique du tissu et l?état d?expression du génome. Bien que l?existence de tels signaux mécaniques ait été découverte comme étant impliquée de façon critique dans le développement embryonnaire in vivo, ainsi que durant l?organogenèse, la plus part des études expérimentales s?étant focalisées sur les processus de croissance tumorale ont été effectuées sur des systèmes reconstitués (en culture cellulaire), en manipulant la rigidité du substrat ou de la matrice extracellulaire. Nous avons récemment découvert que des tissus pré-tumoraux APC de colon de souris (Adenomatous Polyposis Coli protéine, souris portant un allèle mutant : APC1638N+/-) sont spécifiquement sensibles à des déformations mécaniques qui miment la pression de transit intestinal, entrainant l?activation de la voie Wnt/beta-catenin et menant à l?expression des oncogenes cibles c-myc et twist-1. Or, la majorité des cancers du colon relèvent de mutations APC. Nous proposons ici de tester in vivo l?implication de telles expressions géniques en réponse à la pressions générées par le transit intestinal sur le tissu pré-tumoral, mais aussi développées de façon endogène par la croissance tumorale sur le tissu pré-tumoral environnant la tumeur. Nous disséquerons les éléments moléculaires clefs du processus de mécano-transduction, afin de développer les stratégies pharmacologiques et moléculaires permettant d?inhiber les processus de mécano-transduction potentiellement impliqués dans l?initiation ou l?amplification de la croissance tumoraleCette approche sera de même appliquée au cancer du foie, un cancer majeur dans le monde occidental, impliquant de plus un organe-site majeur de métastases dérivant du cancer du colon, et dans lequel la voie Wnt/beta-catenin est aussi activée de façon corrélée au processus de progression tumorale. De plus, nous évaluerons la possibilité que les contraintes mécaniques puissent amplifier la probabilité de perdre le second allèle d?APC en réponses au contraintes développées sur le tissu APC+/- muté. Ceci est suggéré par le fait que les cellules mutées pour une copie d?APC, subissant déjà des défauts mécaniques dans la ségrégation de chromosomes associés aux effets dominants de la troncation de la molécule APC durant la mitose, pourraient être soumis à une probabilité accrue de perte d?hétérozygosité entraînant la perte de second allèle d?APC par perturbation mécanique de la cellule. Ce projet de recherche, fondamentalement interdisciplinaire, requiert le développement de nouvelles approches physiques et technologiques expérimentales nous permettant de mimer localement des pressions pulsées récurrentes (transit intestinal) ou continues (croissance tumorale) in vivo, sur la base de manipulations magnétiques de ferro-fluides introduits localement dans les cellules ou le tissu. Les outils d?optique non-linéaire de dernière génération seront utilisés pour observer les tissus, les cellules et les déformations sub-cellulaires dans le tissus vivant non-marqué, ainsi que pour mesurer la pression associée à la croissance tumorale. Ces technologies physiques seront couplées de façon étroite aux technologies de biologie moléculaire et de génétique utilisées dans les études biologiques pré-cliniques de la progression tumorale dans le colon et le foie chez la souris. Ainsi qu?avec les approches pharmacologiques permettant de cibler les éléments clefs des voies de transduction du signal impliqués dans nos études pé-cliniques, dans une perspective clinique de traitement.