– ICCR

A l?aide de protéines existantes, il est possible de créer des objets biologiques possédant de nouvelles propriétés. Notre publication récente (Moreau et al., 2008, Nature Nanotech. 3:620-625) a présenté le concept de Récepteurs Couplés à un Canal Ionique (Ion-Channel Coupled Receptors ou ICCR), qui consistent en des protéines hybrides construites par l?assemblage d?un canal ionique et d?un récepteur de telle sorte que le canal serve de rapporteur électrique de la fonction du récepteur associé. Ce concept d?ICCR, imaginé et développé sur plusieurs années, est totalement nouveau et recèle de nombreuses potentialités, du plus fondamental ? l?étude des interactions entre protéines membranaires, de la dynamique des récepteurs, et du mécanisme du gating des canaux ? au plus appliqué ? la création de biocapteurs nanoélectroniques pour le criblage, le diagnostic, et la biodétection. Cependant, un travail considérable reste à faire pour exploiter le potentiel de cette technologie. Nous avons jusqu?à présent construit des ICCR en élaborant des protéines de fusion entre le canal potassique Kir6.2 et deux récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) prototypiques. Nous proposons de poursuivre le projet dans deux directions: 1) Rester focalisé sur les ICCR existants basés sur les récepteurs muscarinique M2 and dopaminergique D2 et le canal Kir6.2, et combiner ingénierie protéique, études fonctionnelles, et modélisation moléculaire pour mieux comprendre le processus moléculaire de couplage entre les deux partenaires au sein d?un ICCR, 2) Développer de nouveaux ICCR avec plusieurs RCPG d?intérêt, dont le récepteur ß2-adrénergique et les récepteurs de chimiokines ? et corécepteurs du HIV -- CCR5 et CXCR4. Ce projet reste donc très fondamental. Il ne porte pas sur le développement d?applications commerciales potentielles qui demanderait des ressources en temps et personnel d?une toute autre échelle. Les objectifs du projet nécessitent l'utilisation combinée de techniques innovantes: biologie moléculaire (pour construire les ICCR), biophysique (pour caractériser fonctionnellement les ICCR), physique théorique (pour modéliser les ICCR) et informatique (pour développer les outils de modélisation appropriés). Ce dernier aspect implique l'utilisation d'algorithmes originaux permettant une manipulation interactive en temps réel de complexes protéiques de grande taille. Le projet rassemblera quatre équipes complémentaires spécialisées dans l'ingénierie des protéines et la biophysique (Michel Vivaudou; Groupe Transporteurs, Récepteurs, et Canaux Ioniques; IBS Grenoble), la biologie moléculaire et la biochimie des protéines membranaires et RCPG (Franck Fieschi; Groupe Membrane et Immunité; IBS Grenoble), la modélisation et la dynamique moléculaire des protéines membranaires (Serge Crouzy; Groupe Modélisation, Interactions, et Repliement; CEA Grenoble), et le développement de logiciels pour la modélisation moléculaire (Stéphane Redon; Equipe Nano-D ; INRIA Rhône-Alpes). Le travail proposé remplit le critère d?interdisciplinarité de l'appel d'offres PiriBio en rassemblant des biophysiciens, biochimistes, bioinformaticiens, et informaticiens, pour affronter les problèmes d'interactions et de dynamique des protéines membranaires. Il rentre dans le cadre de plusieurs axes thématiques de l'appel d'offres, notamment les bases structurales du vivant, les nouvelles approches diagnostiques, les développements technologiques innovants en nanosciences, et la modélisation de macromolécules.