Les médicaments contaminants environnementaux : Existe t-il un risque de toxicité pour le foie normal ou obèse? – PHARMECO

Dans de nombreux pays, riches ou en voie de développement, divers médicaments sont retrouvés dans l’environnement, et en particulier dans les eaux de rivières et de boisson. Bien que les concentrations retrouvées soient faibles, les risques d’une exposition à long terme à ces médicaments ne sont pas connus chez l’homme et l’animal, en particulier pour le foie qui est une cible majeure de la toxicité des xénobiotiques. Des études récentes indiquent de plus que dans un contexte d’obésité le foie est plus sensible à la toxicité des xénobiotiques. En effet, l’obésité est souvent associée à une stéatose hépatique (également appelée "foie gras") et à une stéatohépatite, caractérisées au niveau physiopathologique par un stress oxydant et une dysfonction mitochondriale. Etant donné le nombre croissant de sujets obèses dans le monde, il nous semble important d’intégrer dans notre projet la notion émergente qu’une maladie métabolique fréquente (i.e. la stéatose hépatique liée à l’obésité) puisse augmenter le risque d’apparition d’anomalies hépatiques induites par une exposition chronique à des médicaments ingérés à l’état de traces par l’intermédiaire de l’eau. Dans notre projet PHARMECO, nous réaliserons des expériences in vitro sur des cellules HepaRG (cellules dérivés d’un hépatome humain exprimant de façon stable diverses enzymes du métabolisme des xénobiotiques), ainsi que des investigations in vivo chez la souris, afin de déterminer les effets cellulaires/hépatiques d’un mélange de 16 médicaments. Chez la souris, d’autres tissus seront prélevés (e.g. reins, cœur, cerveau, tissu adipeux) et congelés afin de réaliser des investigations ultérieures. Il est important de noter que les 16 médicaments sélectionnés ont été retrouvés dans l’eau de boisson dans différentes études, et qu’ils sont utilisés actuellement dans de nombreux pays comme antalgiques et/ou anti-inflammatoires (e.g paracetamol, acide salicylique, ibuprofène, diclofenac), antibiotiques (e.g. erythromycine, sulfaméthoxazole), et hypolipidémiants (e.g. gemfibrozil, bezafibrate, fenofibrate). De plus, certains de ces médicaments sont potentiellement hépatotoxiques chez l’animal et l’homme, même à des doses pharmacologiques. Afin d’étudier le rôle de la stéatose, nous utiliserons des cellules HepaRG rendues préalablement stéatotiques grâce à une exposition à l’acide oléique, et des souris obèses ob/ob qui présentent une stéatose hépatique majeure. Les effets des 16 médicaments seront étudiés grâce à la constitution de 5 cocktails différents qui comprendront chacun les 16 médicaments présents à une concentration finale de 10, 100, 1000, 10.000 ou 100.000 ng/L dans le milieu de culture ou l’eau de boisson des souris. La durée d’exposition des cellules HepaRG normales et stéatotiques sera de 28 jours,tandis que les souris obèses et non obèses seront exposées pendant 6 mois aux différents cocktails de médicaments. A la fin des traitements in vitro et in vivo, nous déterminerons différents paramètres liés au stress oxydant et aux fonctions mitochondriales, en particulier grâce à la plate-forme technologique de la société Mitologics (partenaire n°2). Une étude anatomopathologique sera également réalisée sur le foie des animaux. Afin d’augmenter la sensibilité de nos investigations in vitro et in vivo, et de mettre en évidence des marqueurs d’exposition, des études transcriptomiques seront de plus réalisées grâce à des puces pan-génomiques Agilent 4x44K. Nous pensons que ce projet permettra de déterminer si une contamination de l’eau par des médicaments peut présenter un risque pour le foie, en particulier dans le contexte de l’obésité. Cette étude pourra également servir de base pour des études ultérieures destinées à préciser quels sont les médicaments contaminants les plus à risque pour cet organe, et à déterminer si d’autres tissus peuvent être également des cibles potentielles.