Etude génétique des mécanismes d'action du Bisphenol dans le système nerveux central mâle – BIMUCE

Le Bisphenol A (BPA) est un monomère hormono-mimétique massivement produit et utilisé dans la fabrication d'une très grande variété de contenants en polycarbonates, destinés au conditionnement et au stockage de produits et boissons alimentaires (dont les biberons), et de composites dentaires. Le BPA est libéré à partir de composites dentaires ou de contenants dans les produits alimentaires, même dans des conditions normales d'utilisation. Des études récentes ont montré, que dans les pays industrialisés, la contamination par le BPA concerne une majeure partie de la population. L'effet perturbateur de faibles doses du BPA sur la santé des animaux de laboratoire, en particulier sur les fonctions de reproduction, a été bien établi. La première étude épidémiologique chez l'Homme vient de montrer une association très claire entre les taux urinaires de BPA et le risque de maladies cardiovasculaires et métaboliques. Néanmoins, jusqu'à présent, les mécanismes d'action du BPA restent encore mal connus. Le BPA a été initialement décrit comme un composé estrogénique, à faible affinité pour les récepteurs des estrogènes (ERaet ERß). Depuis, d'autres activités (anti-estrogénique et anti-androgénique) ont été rapportées pour le BPA. Or, la testostérone (T), via l'activation des voies de signalisation des ER et des récepteurs des androgènes (AR), joue un rôle critique dans l'organisation et l'activation des fonctions centrales chez le mâle. Pendant la période périnatale, elle masculinise les circuits neuronaux, potentialisant ainsi les comportements et fonctions typiques des mâles. De ce fait, différents comportements (accouplement, agression, anxiété, mémoire spatiale) et fonctions neuroendocrines (rétrocontrôle de la libération des gonadotrophines, croissance) sont sexuellement dimorphiques. A l'age adulte, la T est impliquée dans le maintien des comportements mâles et la régulation des fonctions émotionnelles et cognitives. Au vu des études précédentes, l'exposition au BPA au cours du développement altère l'organisation cérébrale chez les animaux. Cependant, si les résultats sont probants pour l'activité locomotrice, ils le sont moins pour d'autres comportements (comportement sexuel, anxiété, mémoire spatiale..) où les quelques études effectuées ne convergent pas. Par ailleurs, les effets liés à l'exposition au BPA à l'âge adulte ont reçu très peu d'attention. Dans le projet proposé ici, trois partenaires ayant des expertises très complémentaires associent leurs compétences afin de : i) Réaliser une large caractérisation comportementale, neuroanatomique et neuroendocrine des effets de l'exposition périnatale versus adulte à de faibles doses de BPA sur le système nerveux central de souris. L'étude comportementale inclura les comportements mâles (accouplement, agression, préférence olfactive) et cognitifs (mémoire spatiale, anxiété, dépression). L'étude neuro-anatomique s'intéressera aux effets du BPA sur le nombre de neurones et la densité des fibres et projections dans les régions sexuallement dimorphiques, importantes dans l'expression de comportements mâles. L'effet du BPA sur la neurogenèse adulte, sous-tendant la plasticité hippocampique et olfactive, sera également évalué, respectivement, dans le gyrus dentelé et la zone sous-ventriculaire. ii) Disséquer les mécanismes d'action du BPA, encore méconnus à ce jour, dans les réponses comportementales et neuroendocrines où un effet a été observé. Pour cela, nous utiliserons des modèles de souris invalidées pour l'AR ou les ER spécifiquement dans le système nerveux. Les souris sélectivement invalidées pour l'AR dans le système nerveux, ont été récemment obtenues par le partenaire coordinateur de ce projet, grâce à l'utilisation du système Cre-loxP de mutagenèse conditionnelle. Les autres lignées invalidées pour les ERaet ERßsont en cours de génération