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– NEUROGEN

Résumé de soumission

Les maladies neurologiques et psychiatriques ont une incidence croissante dans les sociétés industrialisées et représentent un charge sociétale et économique importante. Des recherches récentes ont ainsi estimé que les désordres du sommeil et des états de consciences touchent plusieurs centaines de millions d?individus. Une meilleure compréhension du fonctionnement des microcircuits neuronaux et la mise en oeuvre de méthodes innovatives de contrôle de l'activité cérébrale sont nécessaires à l'émergence de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ce projet vise à développer de tous nouveaux outils pharmaco-génétique et opto-génétique permettant l'analyse et la manipulation des microcircuits cérébraux contrôlant la veille et le sommeil. Le thalamus médial assure la communication entre le tronc cérébral, les ganglions de la base et les systèmes corticaux frontaux. La déafférentation du thalamus médial est la cause la plus fréquente des désordres des états de conscience lors de lésions cérébrales. Par ailleurs, le thalamus médial est associé à plusieurs pathologies altérant les états de veille. Le thalamus médial est constitué de plusieurs noyaux associatifs, classés dans 2 groupes principaux, les noyaux intralaminaires et les noyaux médiodorsaux. Les résultats préliminaires des partenaires de ce projet montrent l?existence d?une innervation GABAergique et glycinergique des noyaux intralaminaires. Le thalamus médial est la seule subdivision thalamique recevant une innervation glycinergique dense. Cette spécificité est remarquable tant du point de vue fonctionnel que du fait des manipulations pharmacologiques et génétiques qu'elle permet d'envisager. Cette innervation provient du noyaux du pons pars oralis (PnO), un noyau pouvant constituer un système majeur de régulation du sommeil actif et des états de veille. Nous disséquerons les modes de fonctionnement du circuit comprenant le PnO, le thalamus médial et la cortex pré-frontal. Dans ce but, nous développerons des outils opto- et pharmaco-génétiques de dernière génération, permettant l?activation de groupes spécifiques de neurones d?une façon rapide et réversible. Des protéines comme la channelrhodopsine, permettant la stimulation optique de cellules individuelles, seront exprimées spécifiquement dans les neurones glycinergiques du PnO, en combinant les techniques de transgénèse et l'utilisation de vecteurs viraux. D?une façon similaire, l?inhibition GABAergique en provenance du PnO sera potentiée ou éliminée, pour examiner son influence sur la régulation des états de veille. L'analyse et l'utilisation des outils opto- et pharmaco-génétiques sera effectuée à la fois au niveau morphologique, par des techniques de microscopie électronique et d?immunohistochimie, au niveau cellulaire en tranches, avec des études électrophysiologiques et d?imagerie calcique à 2 photons, et in-vivo, où les effets des manipulations pharmacologiques ou optiques aigües sur les états physiologiques seront examinés. La diversité et la complémentarité des domaines d'expertise des membres français et hongrois du consortium permettra seule cette analyse. Cette activité sera, tout au cours du projet, accompagnée par des études pharmacologiques et par l?analyse structurelle et fonctionnelle de molécules impliquées dans les phénomènes observés. Dans ce contexte une attention particulière sera donnée à des récepteurs NMDA atypiques, dont l?implication au niveau du circuit PnO-thalamique est suggérée par nos résultats préliminaires. L?objectif est donc d'élucider la fonction d?un microcircuit complexe, important pour la régulation des états de sommeil et de veille, et d'identifier de nouvelles voies pharmacologique pour la modulation de ce circuit. Le développement des outils opto-génétiques et pharmaco-génétiques et leur mise en oeuvre in-vitro et in-vivo représente un aspect fondamental du projet qui permettra au consortium de participer à l'expansion des applications des biotechnologies dans le domaine des neurosciences.

Coordination du projet

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 0 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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