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Recherche de composés à visée thérapeutique et développement de nouveaux tests in vitro pour l'optimisation de la thérapie antipaludique – Add-Mal

Résumé de soumission

L?objectif principal de la recherche sur la malaria est de trouver des composés ayant de nouvelles cibles et des mécanismes d?action originaux. La recherche doit aussi mettre l?accent sur l?élucidation des mécanismes de résistance aux médicaments. Plasmodium falciparum, l?agent le plus pathogène du paludisme, devient pharmaco-résistant aux médicaments conventionnels mais aussi à de nouveaux composés récemment découverts. Il est donc urgent d?élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques impliquant de nouvelles cibles et de nouveaux composés. Le projet présente une approche innovante combinant la caractérisation de cibles thérapeutiques (déja validées), ce qui conduira à des molécules originales bioactives contre Plasmodium et l?évaluation de la résistance aux drogues de candidats antipaludiques. Deux objectifs principaux, en relation avec la thérapie antipaludique en cas de résistance aux drogues, seront poursuivis. Les enzymes des voies métaboliques de la phosphatidylcholine (PC) et phosphatidylethanolamine (PE) ont été montrées comme étant essentielles à la survie du parasite. Elles possèdent des spécificités structurales et fonctionnelles ou catalysent des étapes limitantes ou régulatrices. De fait, ces enzymes fournissent des cibles antipaludiques de choix pour le développement d?une thérapie. La caractérisation biochimique et structurale de la CTP :phosphocholine cytidylyltransferase et de la CTP :phosphoéthanolamine cytidylyltransferase, sera réalisée. Le but est de déterminer les structures tridimensionnelles aux rayons X des enzymes seules et des complexes enzymes-substrats pour identifier in silico des nouveaux composés pouvant interagir avec ces cibles. La protéine transmembranaire choline/éthanolamine phosphotransferase sera également produite (en recombinante) et caractérisée en utilisant des techniques spécifiques comme la production en cellules d?insectes et des tests membranaires. Les interactions entre des molécules à activité antipaludique (analogues de choline développés par ailleurs par le partenaire 1 et composés identifiés dans ce programme) avec différents transporteurs humains influençant les propriétés ADME, seront caractérisées pour rechercher des composés disponibles oralement. Le transporteur Pgh-1 de Plasmodium est responsable de certaines résistances aux drogues. La caractérisation biochimique et fonctionnelle de ce transporteur sera réalisée grâce à plusieurs essais membranaires. Par exemple, l?activité catalytique de Pgh-1 sera évaluée en quantifiant l?activité ATPase (libération de phosphate inorganique). Des essais spécifiques de transport vésiculaire serviront également à mesurer la translocation du substrat et sa modulation en quantifiant les substrats intravésiculaires. Enfin, la caractérisation fonctionnelle du transporteur Pgh-1 nous permettra de tester les interactions drogues-transporteurs et la susceptibilité de candidats antipaludiques au transport via Pgh-1. Basée sur les essais d?activité de Pgh-1, la faisabilité d?un kit de diagnostic (utilisant des substrats fluorescent) sera évaluée pour détecter Plasmodium et prédire le profil de résistance aux drogues. Ce projet exploite les expertises complémentaires de trois centres de recherches académiques (2 français, 1 hongrois) et d?une PME de biotechnologie Hongroise. La structure requise pour un projet collaboratif efficace bénéficiera de l?expertise unique du partenaire 1 en biologie des phospholipides du parasite du Paludisme, du savoir-faire reconnu du partenaire 2 pour l?indentification de composés bioactifs in silico et enfin des expertises complémentaires des partenaires 3 et 4 en enzymologie/biologie structurale et concernant les mécanismes de transport membranaire.

Coordination du projet

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 0 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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