BLANC - Blanc

– Hyp/Pip

Résumé de soumission

De nombreux répartiteurs de fonctions (« templates ») ont été décrits, comme attestés par une littérature extrêmement riche, depuis les premiers benzolactames jusqu?aux molécules/médicaments qui ont été détournées de leurs cibles initiales, parce que détectées actives sur d?autres cibles biologiques. Le cahier des charges pour le développement d?un répartiteur de fonctions est plutôt contraignant. Le c?ur de ces répartiteurs doit combiner une flexibilité restreinte, tout en permettant l?exploration d?un espace conformationnel donné (de préférence prédictible), si possible sans redondance avec des répartiteurs décrits. Du point de vue du chimiste, ces répartiteurs doivent être obtenus facilement (en grande quantité, en peu d?étapes), et l?introduction de 3 à 4 points de diversités fonctionnelles sur le c?ur impose de maîtriser l?orthogonalité des groupes protecteurs nécessaires. Dans cette demande, nous proposons d?unir les compétences (chimie organique, chimie des acides aminés et peptides, études structurales et modélisation et chimie bioorganique) de trois partenaires (UPMC : équipe 1, ESPCI : équipe 2 et Flamma sas: équipe 3) pour synthétiser des prolines et des acides pipécoliques substituées. Ces molécules, tout particulièrement les acides pipécoliques substituées, peuvent être incorporées dans des molécules bioactives, mais dans cette demande nous focaliserons nos efforts sur la conception de répartiteurs de fonctions minimalistes, qui a priori respectent les spécificités requises décrites ci-dessus. Les études préliminaires de modélisation que nous avons faites sur deux de ces répartiteurs de fonctions nous ont permis de confirmer notre hypothèse de départ sur l?espace conformationnel susceptible d?être exploré avec par les fonctions R1 à R4 liées à ces répartiteurs. L?originalité de ces « templates » réside dans la présence d'un acide aminé béta-substitué lié à un acide aminé secondaire substitué par un hydroxyle (ou amine), c?est cet agencement qui confère la stabilité conformationnelle du c?ur. Ce répartiteur, comme postulé, puis confirmé, par nos études préliminaires, stabilise un coude et permet de projeter les trois / quatre points de diversités fonctionnelles dans des espaces conformationnels restreints. Dans cette demande, nous proposons d?utiliser ces répartiteurs de fonctions à la conception d?inhibiteurs de la protéase (NS3/NS4) du virus de l?hépatite C. Plus de 170 millions de personnes dans le monde sont infectées par le virus de l?hépatite C (HCV, famille des Flaviviridae ). Cette infection est une des causes majeures de maladies chroniques du foie qui aboutit la plupart du temps à une cirrhose puis à une pathologie hépathocarcinomateuse. Les traitements utilisés à ce jour, qui combinent interféron pégylé et ribavirine ne sont efficaces que dans 50 à 60% des cas. Dans ce contexte pathologique, la protéase NS3, une protéase à sérine, joue un rôle primordial dans la réplication du virus et constitue donc à ce titre une cible pour des antiviraux susceptibles d?éradiquer la charge virale. Quelques inhibiteurs de la protéase NS3/NS4 sont déjà en phase clinique avancée (II, III). L?analyse, (brevets et publications), de structures d?inhibiteurs hydrophobes actifs in vitro et in vivo, montrent que la première génération d'inhibiteurs composés de molécules linéaires a maintenant été supplantée par des analogues cycliques, le cycle à 14 présent stabilise la conformation bioactive des inhibiteurs de la NS3/NS4. La plupart de ces inhibiteurs possèdent de plus des acides aminés non naturels, (également appelés ci-après acides aminés « exotiques »), dont les synthèses sont plutôt longues et fastidieuses. Dans ce contexte, de nouveaux répartiteurs de fonctions, faciles à préparer, tels que Pen-Hyp ou Hyp-OHPip, permettant de projeter les fonctions dans le site de liaison de la protéase NS3/NS4, constitue une nouvelle approche prometteuse. Nos expériences préliminaires: synthèses, analyses structurales et études de modélisation, qui ont comparé ces répartiteurs à la structure de certains des inhibiteurs de la protéase HVC, nous permettent de proposer ces répartiteurs avec confiance dans leur chance de succès.

Coordination du projet

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

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Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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