Bases structurales et implications biologiques in vivo des mécanismes de l’homodimérisation des récepteurs nucléaires non stéroïdiens – NUREDIM

1 - Contexte scientifique : Les récepteurs nucléaires (RN) interviennent dans la régulation hormonale de l?expression génique et représentent donc des cibles thérapeutiques privilégiées dans des maladies aussi diverses que le cancer, l?ostéoporose, l?obésité et le diabète de type II. La mise au point de modulateurs sélectifs des récepteurs nucléaires (MSR), capables de traiter ces maladies, a bénéficié de la détermination des structures cristallines du domaine de liaison du ligand des RN lié à des agonistes ou à des antagonistes. Le tamoxifène, un MSR utilisé pour traiter des cancers du sein, en est un bon exemple. Parmi les RN, ceux de l?acide rétinoïque (les RAR) contrôlent des processus physiologiques fondamentaux comme la prolifération, la différenciation et la mort cellulaires et sont, à ce titre, potentiellement impliqués dans la pathogénie de nombreuses maladies humaines. Des résultats fonctionnels, ainsi que la caractérisation de la structure tridimensionnelle de RAR ont assis les fondements d?un dogme stipulant que RAR agissait comme régulateur de la transcription, sous la forme d?hétérodimères avec un RN partenaire obligatoire, RXR. 2 - Hypothèse centrale : A contrario, deux découvertes récentes concernant les RAR, l?une biologique, l?autre structurale, réalisées par nos équipes, suggèrent fortement que les RAR peuvent former des homodimères fonctionnels in vivo. En effet, en réponse à l?invalidation sélective de tous les isotypes de RXR, les cellules de Sertoli du testicule murin présentent un phénotype qui est totalement différent de celui induit par l?inactivation sélective de tous les isotypes de RAR. Puisque RAR lié à son agoniste régule par lui-même l?activité des cellules de Sertoli, un mécanisme alternatif, dépendant des RAR, mais indépendant des RXR, est nécessairement impliqué dans les activités biologiques contrôlées par ces cellules. Cette hypothèse est complémentée par l?observation d?homodimères de RAR stables en présence d?un peptide co-activateur, SRC-1, et d?un ligand agoniste. La résolution tridimensionnelle de ce complexe révèle une interface dimérique canonique. Le but de NUREDIM est de découvrir les bases structurales de la dimérisation des RAR et leurs implications fonctionnelles in vivo. 3 - Résultats escomptés : NUREDIM permettra une évaluation précise des mécanismes structuraux qui sous-tendent la formation des homodimères RAR, par rapport à celle des hétérodimères RAR/RXR. Les travaux projetés permettront aussi d?améliorer la compréhension des phénomènes biologiques contrôlés par les homodimères de RAR chez l?animal. Cette connaissance peut conduire au développement de médicaments nouveaux, via la production de MSR pour des maladies relayées par ces RN. L?extrapolation à d?autres RN (par exemple le récepteur de la vitamine D3, les récepteurs de l?hormone thyroïdienne, les récepteurs activés par les proliférateurs des peroxisomes) fait partie intégrante du projet.