Mémoires affectives associées au sevrage des opiacés: substrats neuronaux et rôle potentiel dans l’addiction – MEMOPIATE

Depuis les années 1970, l?héroïne a été diffusée de façon massive dans les sociétés occidentales, et reste aujourd?hui au centre d?une industrie et d?un commerce illégal mondial. Même si l?usage d?héroïne reste moins répandu par rapport à d?autres drogues illicites, sa consommation semble repartir à la hausse depuis 2005 selon l?OFDT. L?addiction aux opiacés (héroïne, morphine) a ceci de particulier qu?elle provoque un syndrome de manque à l?arrêt de la consommation. Cet état aversif pousse l?usager à augmenter la fréquence de ses consommations, le rendant de plus en plus dépendant de la drogue, à la fois sur le plan physique et psychique, avec des conséquences importantes au plan médical et social. En effet même si la dépendance à l?héroïne concerne une proportion limitée d?individus par rapport à d?autres substances licites ou illicites, elle reste un problème de santé publique important et coûteux étant donné que la majorité des individus concernés doivent être pris en charge d?une manière ou d?une autre par les institutions (traitement de substitution, aide au sevrage, prise en charge sociale et psychologique,?). Dans le processus de l?addiction, les mémoires affectives associées aux drogues ou à leur manque ont un rôle crucial dans le maintien de la consommation et dans la rechute. De nombreuses données moléculaires, cellulaires, et comportementales suggèrent que ce processus détourne de façon pathologique les mécanismes neuronaux de la motivation, de l?apprentissage et de la mémoire, et l?influence du contexte environnemental joue un rôle prépondérant dans ces processus. Dans la dépendance aux opiacés, il est de plus en plus clair que la réactivation de la mémoire de l?état aversif associé au sevrage peut jouer un rôle dans la motivation à rechercher de la drogue, ce qui souligne l?importance d?étudier la neurobiologie de ces processus. Notre objectif est de déterminer quelle est la réactivité des circuits neuronaux impliqués dans le codage des mémoires affectives associées à l?état aversif précoce (composante motivationnelle) du sevrage des opiacés, et dans leur rappel en fonction de l?état de l?individu (dépendant ou abstinent). Sur la base de nos travaux précédents, nous nous intéresserons plus spécifiquement à certaines structures limbiques qui sont impliquées dans les processus d?apprentissages associatifs, le traitement des émotions et les réponses conditionnées, telles que l?amygdale basolatérale (BLA) et centrale (CEA), le noyau accumbens (NAC), le cortex préfrontal (CPF). L?objectif général de notre projet est de mieux comprendre comment s?effectuent le codage et la réactivation de la mémoire du sevrage dans la dépendance aux opiacés, au sein de trois structures limbiques interconnectées (CxPF, accumbens, amygdale), en associant des approches comportementales, cellulaires et électrophysiologiques chez l?animal se comportant. Nos objectifs spécifiques sont : 1- Comprendre comment la mémoire de l'état aversif précoce du sevrage est codée et rappelée pendant le conditionnement du sevrage dans un modèle d'aversion de place. Nous déterminerons 1.1) comment ces structures fonctionnent en réseau au cours du conditionnement (apprentissage, aversion, rappel) par enregistrements électrophysiologiques chez l'animal se comportant ; 2.2) quels sont les circuits réactivés par cette mémoire en fonction de l'état de l'individu (dépendant ou abstinent) 2- Analyser comment ces structures fonctionnent quand la réactivation de cet état aversif affecte le comportement dirigé vers un renforçateur naturel, dans un modèle de suppression conditionnée pour la nourriture. 3 : Déterminer si ces mémoires ont un rôle dans la prise de drogue et la rechute. Nous implémenterons un modèle d?auto-administration d'héroïne permettant d?évaluer 1) l'état de dépendance et l'état aversif du sevrage, 2) l'effet des stimuli environnementaux associés à cet état sur la prise, la recherche de drogue et la rechute, 3) les substrats neuronaux de ces réponses comportementales par imagerie cellulaire et électrophysiologie. L?ensemble de ces données devrait permettre de mieux comprendre les processus neurobiologiques qui sous tendent le rôle que peuvent avoir les mémoires affectives associées au sevrage dans la dépendance aux opiacés, et potentiellement dans la rechute, afin d?ouvrir de nouvelles perspectives dans le traitement de la dépendance et du sevrage