– Hox control

Une conclusion majeure d?études menées sur les organismes modèles et de l?annotation d?une variété de génomes de métazoaires est que la diversité des formes et des plans du corps dans le règne animal est imprimée par un relativement petit nombre de gènes très conservés dans l?évolution et agissant tôt lors du développement. Ces gènes codent des protéines régulatrices de structure souvent très voisine, chacune d?elles remplissant cependant des fonctions multiples. Ce constat pose deux questions importantes: celle de la diversité fonctionnelle - comment un même facteur enclenche des destins différents ? et celle de la spécificité fonctionnelle ? comment des facteurs de structure et de fonction moléculaire voisines voire identiques contrôlent de manière spécifique des programmes distincts de développement. Comprendre les mécanismes qui sous-tendent diversité et spécificité fonctionnelles de ces facteurs reste de brulante actualité en biologie du développement et de l?évolution. Nous traitons de ces questions en prenant comme modèles les protéines Hox, facteurs de transcription qui jouent des rôles essentiels dans la définition du plan du corps et des formes dans le développement comme dans l?évolution. S?il est parfaitement établi que chacune des protéines Hox assure des fonctions diverses et pourtant spécifiques, notre compréhension des mécanismes mis en jeu reste très fragmentaire. L?hypothèse largement admise est que spécificité et diversité fonctionnelles des protéines Hox sont conférées par des motifs séquentiels (déterminants intrinsèques) et par l?interaction avec des cofacteurs (déterminants extrinsèques). Cependant, peu de motifs fonctionnels ont été identifiés au sein des protéines Hox (essentiellement par notre groupe) et un seul cofacteur est aujourd?hui bien caractérisé (Exd chez la drosophile, PBX chez le mammifère, PBC générique). Notre projet porte sur trois protéines Hox de drosophile, essentiellement sur Ubx et AdbA, qui présentent des structures et des propriétés très semblables, et sur AbdB, qui est très divergent des deux précédentes. Ce projet, basé sur plusieurs cribles moléculaires et génétique à l?échelle pangénomique, mais aussi sur des analyses moléculaires et structurales au contraire très ciblées, vise trois objectifs : 1/ Décrypter en termes de structure et de fonction de nouveaux modes d?interaction Hox/PBC, impliquant le cofacteur Exd et des motifs intrinsèques déjà identifiés mais également de nouveaux motifs et cofacteurs qui seront découverts au cours du projet. 2/ Découvrir des principes généraux qui président à la spécificité et la diversité de fonction des protéines Hox, notamment par des approches à grande échelle. 3/ Ouvrir de nouvelles voies permettant d?accéder aux mécanismes de régulation de l?activité des protéines Hox, par la découverte et la caractérisation de nouveaux motifs fonctionnels et de cofacteurs. Les résultats escomptés devraient apporter une lumière nouvelle sur les mécanismes de contrôle de l?activité des protéines Hox. Ce travail permettra en outre d?ouvrir de nouvelles perspectives pour attaquer cette difficile et ancienne question de la spécificité et diversité fonctionnelles des protéines Hox ; et ceci par la mise ensemble de la découverte de nouveaux déterminants intrinsèques (motifs) et extrinsèques (cofacteurs) et de la définition de principes novateurs concernant la fonction des protéines Hox.