– Epileptic-Code

On compte environs 500 000 patients épileptiques en France, ce qui classe les épilepsies parmi les affections neurologiques invalidantes les plus fréquentes. Dans l?hippocampe de patients atteints d?épilepsie du lobe temporal ainsi que dans les modèles animaux, il y a un remaniement profond du réseau neuronal hippocampique et notamment un bourgeonnement réactif des fibres moussues glutamatergiques qui crée un circuit récurrent excitateur entre les cellules granulaires du gyrus denté et qui constitue un facteur aggravant de la maladie (Represa et al., 1989;Tauck and Nadler, 1985;Sutula et al., 1989). Outre les décharges épileptiformes, les patients atteints d?épilepsie du lobe temporal présentent très souvent des troubles cognitifs et notamment des troubles de la mémoire épisodique, suggérant une altération importante du codage de l?information par les neurones de la formation hippocampique. Des études récentes sur des modèles animaux d?épilepsie chronique montrent que des cellules de lieu peuvent être enregistrées dans l?hippocampe de rats épileptiques chroniques dans les mêmes proportions que chez le rat contrôle mais que l?organisation spatiale de leur décharge est moins précise et moins stable dans le temps (Liu et al., 2003). Parallèlement, ces animaux présentent des performances inférieures aux rats contrôles dans des tests comportementaux faisant intervenir la mémoire spatiale. Aujourd?hui, si les mécanismes de codage et de mise en mémoire de l?information spatiale par le réseau hippocampique sont de mieux en mieux connus (Buzsaki, 2005), la façon dont le codage spatial est modifié chez des animaux épileptiques chroniques et les mécanismes impliqués restent largement ignorés. Notre équipe, qui s?intéresse depuis plusieurs année à la réorganisation du réseau neuronale dans la formation hippocampique de rats épileptiques chroniques, a récemment fait une découverte majeure dans ce domaine en montrant que le réseau récurrent des fibres moussue modifie profondément la nature de transmission glutamatergique dans les cellules granulaires du gyrus denté (CGs; Epsztein, et al., 2005). En effet, on observe un ralentissement important de la cinétique de la transmission synaptique glutamatergique chez les rats épileptiques chroniques. Cette altération est due à la présence fonctionnelle et aberrante des récepteurs kainate dans les synapses récurrentes moussues (synapses aberrantes kainate) ; au contraire les CGs de rats contrôles ne génèrent que des évènements rapides portés par les récepteurs de type AMPA. Qu?elles sont les conséquences fonctionnelles de ces synapses aberrantes dans le traitement de l?information des CGs chez le rat épileptique chronique ? Notre projet est de déterminer les liens entre les modifications synaptiques observées dans l?hippocampe de rats chroniquement épileptiques et les altérations du codage neuronal. Pour y parvenir nous utiliserons une approche totalement novatrice permettant l?enregistrement unicellulaire en patch-clamp in vivo de neurones de l?hippocampe chez le rat libre de ses mouvements (co-développée par A. Lee et J. Epsztein dans le laboratoire du Pr. M. Brecht, Berlin). Cette technique est la seule actuellement qui permet de corréler l?activité synaptique, le patron de décharge neuronale avec le comportement de l?animal. L?étude in vivo sera complétée par des expériences in vitro afin d?affiner l?étude des mécanismes cellulaires à l?origine des altérations du traitement de l?information. En conclusion, notre projet a pour objectif d?élucider les mécanismes cellulaires impliqués dans la genèse de troubles cognitifs dans un modèle animal d?épilepsie du lobe temporal.