– DCTaxis

Les cellules dendritiques (DCs) sont des acteur-clés des réponses immunes adaptatives, y compris mémoires, leur fonction étant de capturer et maturer les antigènes à partir de leur environnement puis, après migration vers les organes lymphoïdes, de les présenter aux lymphocytes T effecteurs. Les antigènes peuvent être produits à partir de pathogènes ou de cellules infectées ou cancéreuses. Dans le cas des infections virales, les études ont jusqu'à présent essentiellement porté sur les interactions entre les virus nus et les DCs lors de la primoinfection. Il est maintenant bien établi que les conséquences de ces interactions peuvent être variées car elles incluent l'induction d'immunités humorales et cellulaires, mais aussi la dissémination virale et/ou l'échappement immun en fonction du virus et de la situation. Par contre, comment des virus recouverts d'anticorps (complexes immuns ou IC) interagissent avec les DC a été très peu étudié malgré (i) les nombreuses situations dans lesquelles de tels IC peuvent se former et (ii) les différentes conséquences biologiques des interactions IC-DC. Les IC viraux se forment dans au moins 5 situations : (i) les virémies latentes en présence d'une immunité antivirale, (ii) pendant une réinfection, (iii) pendant une primoinfection quand une réponse humorale cross-réactive existe, (iv) pendant l'instillation de vecteurs de transfert de gènes dérivés de virus ubiquistes et (v) pendant des immunothérapies antivirales à base d'anticorps monoclonaux (mAb). Les DC sont équipées d'une variété de "senseurs" de surface et intracellulaires (pathogen recognition receptors ou PRRs) reconnus par différents constituants des pathogènes. Leur reconnaissance induit une signalisation spécifique des PRRs qui, parallèlement à l'internalisation des antigènes, induit un programme de maturation. La maturation des DC inclut des changements majeurs dans le répertoire de leurs récepteurs, de surface, l'acquisition d'un phénotype migratoire vers les organes lymphoïdes, la sécrétion de médiateurs solubles (cytokines) et l'induction de molécules costimulatrices et des MHC de classe I et II. Cependant, de nombreuses interactions importantes entre les IC viraux et les DC n'interviennent pas via les PRR mais plutôt via les récepteurs pour les parties constantes des anticorps (FcR) et du complément. Ceci se traduit par des différences dans l'internalisation des virus et/ou la signalisation aval en comparaison aux virus nus et, de là, à des maturations de DC divergentes. Supportant cette idée, des travaux récents montrent que les IC peuvent être de meilleurs inducteurs d'immunité que des antigènes simples. Par exemple, des IC contenant certains antigènes tumoraux sont (i) plus efficacement internalisés, (ii) de meilleurs inducteurs de la maturation des DC et (iii) de meilleurs inducteurs des réponses T auxiliaires et cytotoxiques contre les cellules tumorales en raison d'une meilleure présentation antigénique via MHC I et II. Bien que ces dernières études aient amélioré notre compréhension des interactions entre les DC et les IC, il est important de souligner que la plupart d'entre elles l'ont été dans (i) des modèles d'antigènes simples (comme le système OVA) qui n'ont pas la capacité à se propager ou d'induire des pathologies et (ii) des hôtes immunologiquement naïfs. En conséquence, notre étude concerne un scénario plus complexe et cliniquement plus pertinent dans lequel la biologie d'un virus comme modulateur du trafic et de la signalisation intracellulaire apporte un nouvel éclairage sur le paradigme actuel des interactions IC-DC-lymphocytes T. La question au c?ur de notre demande est donc : "quels sont les mécanismes et les conséquences qui diffèrent quand un complexe immun viral interfère avec une DC en comparaison à un virus nu?". Elle est ancrée dans des observations récentes et originales des 2 laboratoires postulants. En particulier, l'équipe Kremer a récemment rapporté qu'un vecteur vaccinal dérivé d'un sérotype commun d'adénovirus amène à un axe DC-lymphocyte T entraînant (i) un meilleur environnement pour l'infection par HIV et (ii) un environnement défavorable pour le développement d'une réponse cellulaire contre ce pathogène. Le groupe Piechaczyk a, lui, récemment montré dans un modèle rétroviral murin que les complexes virus-mAb peuvent interagir activement avec d'autres composants du système immunitaire et influencer la réponse immune des hôtes infectés/traités avec un bénéfice à la fois en termes de santé et d'immunité antivirale à long-terme. Pour conduire notre étude, nous tirerons parti de la comparaison d'un virus ADN non-enveloppé (adénovirus) avec un virus enveloppé à ARN (rétrovirus) dans différents tests in vitro et in vivo. En plus de générer une vue intégrée des interactions DC/IC viraux, cette comparaison devrait permettre de mettre en évidence les principaux points communs et divergents aux différentes réponses immunes antivirales impliquant des IC.