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Résumé de soumission

Les maladies à prion (encéphalopathie spongiforme bovine, plus connue sous le nom de maladie de la vache folle, ou la maladie de Creutzfeldt-Jakob par exemple) et la maladie d'Alzheimer sont toutes deux caractérisées par l'accumulation de grands polymères de protéines (ou « fibrilles ») dans le cerveau. Les moments-clé de la genèse de la maladie sont la conversion des protéines monomériques (non pathologiques et naturellement présentes dans le cerveau) en protéines pathogènes, qui deviennent alors capables de convertir d'autres monomères et de s?agréger. Malgré le grand nombre d'études consacrées à la description biochimique de la pathogénèse, les mécanismes précis de polymérisation et les voies cinétiques impliquées dans le processus d'agrégation sont encore mal connus. Le problème que nous souhaitons traiter ici est la modélisation mathématique, l?analyse numérique et la comparaison entre simulations et expériences des phénomènes d?agrégation d?amyloïdes dans les maladies du prion et d'Alzheimer. Il s?agit d?un domaine très prometteur devant permettre une compréhension plus profonde des phénomènes biologiques, comme le montrent des travaux récents (Greer et al 2006, Calvez et al 2008). La modélisation mathématique permet d?étudier de façon séparée les processus élémentaires d?aggrégation, ce qu?il est difficile de faire d?une façon purement expérimentale. Elle peut aider à résoudre des questions biochimiques fondamentales, comme celle des voies d'oligomérisation. En combinant des approches théoriques et expérimentales, nous voulons établir un lien entre la taille, la structure, la morphologie et les propriétés biologiques (amyloïdogènes et neuropathogènes) des polymères amyloïdes dans le prion et les maladies d'Alzheimer. Cela permettra d?identifier les polymères de taille critique impliqués dans l'accumulation des amyloïdes, étape cruciale vers thérapie et diagnostics. Nous nous concentrerons d'abord sur la polymérisation du prion, avant d'explorer l'agrégation amyloïde de la maladie d'Alzheimer, pour laquelle moins de modèles mathématiques existent déjà. Le travail mathématique est conçu en constante interaction avec l'équipe de biophysiciens et de biologistes de l?INRA, afin d?être au plus près des questions biologiques, et de comparer efficacement les résultats théoriques, numériques et expérimentaux obtenus. Ce projet fait directement suite à une collaboration fructueuse de 18 mois entre les membres du CEA (Franck Mouthon et Natacha Lenuzza), associés à l'équipe de l?INRA, et l'INRIA (V. Calvez, B. Perthame, M. Doumic, P. Gabriel), comme l?attestent deux articles soumis plusieurs travaux en cours. Les mécanismes de polymérisation sont décrits mathématiquement par des équations de type fragmentation, discrètes ou continues. C?est un domaine de recherche très actif en mathématiques, avec encore beaucoup de questions en suspens, comme la question de leur comportement asymptotique dans les cas non linéaires (cf. Michel, 2007) ; la façon dont agrégation et fragmentation peuvent s'équilibrer (cf. Michel, 2005) ou au contraire comment mener à une concentration en zéro (Escobedo et al, 2005); quels schémas numériques choisir (Devys et al, 2008) etc. Les problèmes inverses dans ce type d'équations sont également un champ très ouvert, avec encore peu de travaux existants (cf. Perthame, Zubelli, 2007, Doumic, Perthame, Zubelli, 2008 et leurs références). En résumé, ce projet réunit des groupes de recherche d?expérience confirmée dans le domaine et des compétences complémentaires, dans le but de développer les outils mathématiques et numériques pour soutenir les expérimentateurs dans leur étude de l'agrégation amyloïde. Nous comptons également progresser dans la connaissance mathématique et numérique des propriétés des équations de type coagulation-fragmentation, ainsi que dans la résolution des problèmes inverses qui y sont reliés. L'équipe mathématique rassemble des membres habitués à collaborer, comme le montre leurs nombreux articles communs, et dont les qualifications sont complémentaires : expertise dans le domaine des équations de fragmentation (B. Perthame, P. Michel et M. Doumic) ; en problèmes inverses (J. Zubelli et son groupe de l?IMPA) ; en analyse et schémas numériques (B. Perthame, V. Calvez) ; etc. L'équipe de l?INRA a une expérience de longue date dans le domaine du prion. Comme le montre leurs publications depuis 1999, ils ont exploré les aspects physico-chimiques des changements de conformation du prion. Plus récemment, le développement de nouveaux outils biophysiques menant à explorer la fragmentation de fibrilles et les distributions en taille des agrégats dans des milieux complexes permettra pour la première fois d?explorer quelques aspects de la fibrillation qui, jusqu'ici, ont été mal explorés. En outre, l'équipe de l?INRA collaborera étroitement avec J.P Deslys et F.Mouthon de CEA, qui sera associé comme collaborateur au projet.

Coordination du projet

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

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Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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