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– MEMOREX-PK

Résumé de soumission

L?efficacité des chimiothérapies anticancéreuses repose sur l?interaction des compétences de mathématiciens, de biochimistes, de pharmacologues, de cinéticiens et de médecins. De nombreux auteurs ont notamment tenté depuis plusieurs années d?interpréter toutes les informations collectées au travers de modèles mathématiques, et ce afin d'optimiser la stratégie thérapeutique (Swan, 1990). Etant donné que l?efficacité des traitements prescrits dépend fortement de la progression de la maladie, la modélisation mathématique joue un rôle d?autant plus grand dans le cas de cancers métastatiques, pour lesquels le diagnostic est faussé par l'existence occulte de micro-métastases invisibles à l?imagerie. Dans ces cas, la chimiothérapie est utilisée comme une thérapie systémique, car il s?agit du seul traitement pouvant avoir un impact sur la prolifération des tumeurs. Pour améliorer l'efficacité des traitements, la chimiothérapie traditionnelle impliquant des cytotoxiques est aujourd'hui renforcée par des traitements impliquant des divers agents comme des cytostatiques, des anti-angiogéniques, etc? Dans tous les protocoles d?administration, la posologie des médicaments (on parle d?intensification) et la façon de les administrer (on parle de densification) doivent être déterminées de façon adéquate afin d?assurer un taux de destruction maximal des cellules tumorales tout en préservant un niveau de toxicité tolérable par le patient. L?optimisation de ces protocoles s?est révélée très efficace (Norton, 2001). L?équipe de pharmacocinétique de Marseille a développé il y a quelques années un premier modèle mathématique capable de piloter de tels protocoles d?administration (Iliadis, 2000). Une approche adaptative du contrôle de l?intensification des doses a été plus récemment. Elle est en cours d?essai clinique de phase I (Meille, 2008). La méthodologie combinant densification des doses et intensification est actuellement appliquée dans le cancer du sein métastatique, avec des résultats préliminaires extrêmement prometteurs. C?est également l?objet d?un essai clinique de Phase I (You, 2007). Toutefois, il est important de souligner que ces approches ne tiennent pas encore compte de la progression métastatique de la maladie. Notre projet s?inscrit dans l?optique d?intégrer la prise en compte de l?état métastatique du patient dans l?optimisation du protocole d?administration. Nous nous proposons d?élaborer des modèles prédictifs de l'état métastatique des patients atteints de cancer. Un premier modèle dynamique décrit par les équations aux dérivées partielles (une loi de conservation assortie de conditions aux limites appropriée) a déjà été conçu (Iwata et al., 2000) (Barbolosi, 2008) (Devys, et al., 2008). Il doit maintenant être validé et enrichi afin que les thérapies et leurs protocoles d'administration puissent être pris en compte. Avant de pouvoir être proposé en clinique humaine, une validation chez l?animal est indispensable. C?est l'objet de la collaboration interdisciplinaire entre les mathématiciens appliqués (Mathématiques Appliquées LATP équipe de l'Université de Provence) et les pharmacocinéticiens (Equipe du département de pharmacocinétique, Faculté de pharmacie de Marseille), que nous avons mise en place. Les mathématiciens contribueront en mettant en évidence les paramètres des modèles qui sont fondamentaux dans la prédiction de la progression de la maladie. Ces paramètres doivent être définis de façon unique à partir d?ensembles observables expérimentalement réalistes. Le mathématiciens se chargeront de ce problème d?identifiabilité. Ils pourront alors élaborer des algorithmes robustes pour évaluer en premier lieu ces paramètres et dans un second temps pour simuler ces modèles prédictifs. L'expertise des chercheurs pharmacocinéticiens permettra la comparaison, chez l?animal porteur de tumeur, entre les données expérimentales (croissance tumorale, processus métastatique) et les prédictions du modèle, contribuant ainsi l?enrichissement de ce dernier par la génération d?observations expérimentales qui permettront son raffinement. Dans une dernière étape, l?impact des chimiothérapies sera également évalué en termes de réponse, survie, et toxicité sur des modèles chimiosensibles et chimiorésistants afin de dégager un meilleur rationnel dans le choix de protocoles de chimiothérapie optimisés. A terme, ce projet devrait permettre de valider chez l?animal et d?optimiser un modèle mathématique original permettant une prédiction des processus micro-métastatiques sous-jacents à la croissance d?une tumeur primaire, afin de mettre en place une stratégie chimiothérapeutique adaptée et améliorer, à terme, la prise en charge thérapeutique des patients atteints de cancer.

Coordination du projet

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 0 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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