Rôle du récepteur nicotinique dans la dépendance tabagique et le carcinome bronchique – NICOPNEUMOTINE

Notre projet représente un effort majeur en collaboration pluridisciplinaire. Notre but ultime est d'élucider le rôle des récepteurs nicotiniques (nAchRs) dans la dépendance tabagique et le carcinome bronchique. Le carcinome bronchique est un cancer très fréquent. Beaucoup de laboratoires s'investissent pour élucider ses bases génétiques et moléculaires. Le tabac présente un risque majeur de la pathologie. Par contre, un bon pourcentage des sujets atteints n'a jamais fumé, et la question est posée de trouver d'autres clés dans la pathogenèse. En avril dernier, trois consortia indépendants ont publié leurs études en génomique humaine, basées sur des Whole Genome Association Studies (WGAS), de l'implication du locus 15q25 dans la prédisposition au cancer pulmonaire. L'étude de nos collaborateurs Huang et al. a montré que cette prédisposition aux cancers concerne aussi les non-fumeurs. Ce locus comporte les gènes des sous-unites CHRNA3, CHRNA5 et CHRNB4 du récepteur nicotinique (nAChR). L'étude menée en Islande a conclu que ces polymorphismes corrèlent avec le nombre de cigarettes fumées, alors démontrant une implication de ces sous-unités dans la dépendance nicotinique. Ces trois études sont les premières à impliquer les nAChRs dans la prédisposition au cancer. Notre but est de disséquer, dans desz modèles-animaux, et dans des tissus humains, l'implication de ces sous-unités dans les événements de la carcinogenèse. Nous proposons d'associer de l'expertise complémentaire de deux laboratoires: L'Unité dirigée par Uwe Maskos à l'Institut Pasteur est un leader dans l'étude du récepteur nicotinique. L'Unité INSERM de Philippe Birembaut travaille depuis très longtemps sur la physiologie de l'épithélium respiratoire humaine. Le projet va nous amener à élucider d'abord, dans des souris, si les sous-unités ACNA3, ACNA5 et ACNB4 sont réellement impliquées dans le renforcement par la nicotine. En même temps on testera l'hypothèse de travail que leur seule expression dans l'épithélium respiratoire est suffisante pour l'induction de la tumeur. Le projet présente une combinaison d'étude des modèles animaux avec l'accès à des échantillons cliniques. Le travail sur les tissus humains, dans le respect total de l'éthique, nous permettra de tester directement les polymorphismes décrits chez les patients humains. Les vecteurs lentiviraux ont déjà été utilisés avec succès par le partenaire 1 pour la ré-expression, ou la répression des nAChRs. On créera des vecteurs pour l'expression et la répression des sous-unités humaines dans des cellules dérivées de biopsies, et de façon inductible.