Exploration de nouvelles propriétés de macromolécules clés de la traduction mitochondriale humaine – MITOMOT

Les mitochondries sont les centrales énergétiques des cellules eucaryotes. Elles disposent d'un génome codant pour 13 protéines impliquées dans l'énergétique, et d'une machinerie de traduction propre. Les ARNt et aminoacyl-ARNt synthétases, macromolécules clés de cette traduction, restent peu connus malgré leur implication de plus en plus forte et fréquente dans des pathologies neurodégénratives variées et souvent très sévères. Ici, nous allons poursuivre la caractérisation structurale et fonctionnelle de plusieurs systèmes d'aminoacylation par des approches in vitro, décrypter le mécanisme atypique de glutaminylation, explorer l'organisation sub-mitochondriale des aminoacyl-ARNt synthétases et rechercher leur(s) partenaire(s) in vivo. L'incidence de ces connaissances sera évaluée aussi bien dans le domaine de l'évolution des systèmes d'aminoacylation que dans celui de la compréhension des pathologies mitochondriales. L'origine endosymbiotique des mitochondries laissait prévoir de grandes similitudes des systèmes d'aminoacylation avec les systèmes bactériens. Ceci n'est qu'apparent. Nos travaux permettront de définir les déviations moléculaires subies par les systèmes mitochondriaux ainsi que les propriétés qui en découlent. La révélation des partenariats protéiques des synthétases permettra l'étude immédiate de leur impact sur les propriétés des ARNt et synthétases mutés, responsables de pathologies, ce qui pourra lever un important verrou dans la compréhension des ces pathologies pour lesquelles l'hypothèse d'un "maillon manquant" fait consensus. Enfin, nous ouvrons un axe de recherche inédit, avec la caractérisation structurale et fonctionnelle in vitro et in vivo, d'un premier (d'une série à venir) variant d'épissage alternatif d'une synthétase mitochondriale. Un tel variant, qui co-existe avec la version naturelle de la synthétase dans de nombreux tissus humains, ouvre toutes possibilités d'interrelations entre machinerie traductionnelle et autres voies au sein (voir à l'extérieur) de la mitochondrie. Les conséquences sur la compréhension des pathologies sont potentiellement très importantes. Des approches de biochimie, biologie strucurale, bioinformatique et biologie cellulaires seront combinées dans un réseau impliquant 3 équipes à compétences complémentaires, experts interantionaux dans le domaine de la synthèse protéique, 3 équipes qui ont déjà largement démontré leur aptitude à travailler ensemble.