Trioxaquines : nouvelles molécules anti-schistosomiase ; mise au point ex-vivo et in vivo – SCHISTO-MED

La schistosomiase est la seconde maladie parasitaire affectant l'homme. Le praziquantel est actuellement le seul médicament actif contre ce parasite. De plus, des souches résistantes ou peu sensibles au praziquantel sont reportées depuis dix ans et le praziquantel n'est actif que sur les vers adultes et pas sur les stades précoces. Très tôt lors de l'infestation parasitaire, le schistosome ingère l'hémoglobine de son hôte. La digestion de l'hémoglobine fournit au parasite les acides aminés dont il a besoin. L'hème, libéré par ce processus métabolique, est agrégé sous forme ferrique et stocké dans l'intestin du parasite. Ce pigment noir est très similaire à l'hémozoine produite par Plasmodium. Cette ressemblance nous conduit à proposer d'évaluer l'activité anti-schistosomiase de médicaments utilisés contre la malaria dont le mode d'action est lié au métabolisme de l'hème. Nous testerons en particulier l'activité des trioxaquines actuellement en développement contre la malaria.Le métabolisme de l'hémoglobine est une caractéristique commune au schistosome et au plasmodium. L'hémoglobine de l'hôte est ingérée puis dégradée en acides aminés dans le caecum du parasite. L'hématine est agrégée en un pigment très similaire à l'hemozoine formé par plasmodium dans les infestations malariques, puis régurgité par le parasite. Depuis 1997, l'UPR8241 a montré que les drogues antimalariques contenant un trioxane (i.e. les dérivés de l'artémisinine) sont de très bons alkylants de l'heme après activation par un hème-fer(II). L'heme est à la fois l'activateur et la cible des trioxanes antimalariques. Notre objectif est d'étudier l'activité des trioxaquines sur les stades juveniles et adultes du schistosome. Un large screening des molécules sera fait in vivo avant des tests in vitro. Une étude préliminaire, a montré qu'une trioxaquine (PA1259) est capable de tuer les schistosomules et les adultes in vivo à de faibles concentrations. En effet, la PA1259 tue le parasite à la même concentration que le praziquantel sur les stades juvéniles alors que l'artémether (un dérivé hémisynthétique de l'artémisinine) nécessite une dose 60 fois plus forte. Cette activité de PA1259 a été confirmée sur les stades adultes. Ces résultats encourageants ouvrent de nombreuses perspectives sur le développement de nouveaux médicaments anti-schistosomiase. La mise au point de nouveaux médicaments ayant un mode d'action différent de celui du praziquantel ouvre la voie de la bi-thérapie, actuellement absente pour traiter cette parasitose (l'utilisation d'un second médicament en association avec le praziquantel devrait également réduire le risque d'apparition de formes résistantes du parasite). Nos travaux préliminaires sur les trioxaquines suggèrent que nous ayons entre les mains ce nouveau médicament. Le lien entre la modification de l'hemozoine et l'activité anti-schistosomiase de la drogue devrait apporter des connaissances nouvelles sur la biologie des schistosomes ainsi que la validation de la cible thérapeutique des trioxaquines. Les protéines hautement spécifiques sont souvent considérées comme de bonnes cibles thérapeutiques. Cependant, l'hème est une molécule simple, pour laquelle le schistosome a un métabolisme spécifique. De plus, l'hème étant une cible achirale, on peut envisager que des molécules achirales, ne nécessitant donc pas une synthèse stéréospécifique complexe, telles que des trioxaquines seront actives. Cette étude sur le rôle éventuel de l'heme dans la thérapie anti-schistosomiase pourra être publié. La sélection d'un petit nombre de trioxaquines ayant une bonne activité sur les stades larvaires et adultes du schistosome est possible. Ces drogues seront testées pour sélectionner des candidats-médicaments qui seront alors développé dans des étapes pré-cliniques