Identification des variants génétiques prédisposant à la tuberculose chez l'homme – HUMGENTB

La tuberculose (TB) est une cause majeure de mortalité et de morbidité dans le monde entier. Cependant, la réponse immunitaire protectrice contre M. tuberculosis chez l'homme est encore largement inconnue. La génétique humaine apparaît maintenant comme une approche extrêmement efficace pour découvrir les molécules et les circuits véritablement essentiels pour la défense de l'hôte en conditions naturelles d'infection. Il est clair que ces nouvelles découvertes en génétique humaine de la TB viendront des approches génome entier, comme cela a été illustré dans notre premier programme ANR sur la TB par une étude de liaison génome entier ayant identifié le premier locus de susceptibilité à la TB. Grâce aux nouvelles technologies de la génomique, ce projet propose d'amplifier et d'étendre cette recherche suivant une stratégie qui combine 2 approches complémentaires visant à identifier les variants prédisposant d'une part aux formes pulmonaires et d'autre part aux formes disséminées de TB.La recherche des polymorphismes (SNPs) impliqués dans la TB pulmonaire sera basée sur une étude d'association génome entier réalisée dans un échantillon familial du Maroc. Les SNPs d'intérêt détectés dans cette première étude seront ensuite testés dans plusieurs échantillons de réplication, un du Maroc, et quatre venant d'autres pays (Mexique, Ethiopie, Madagascar, et France) correspondant à différentes origines ethniques. Au total, l'ensemble de ces échantillons représentent environ 4000 sujets dont plus de 1700 patients atteints de TB pulmonaire. Les SNPs montrant une association convaincante avec la TB pulmonaire qui pourront être spécifiques du Maroc (i.e. répliqués clairement dans le second échantillon marocain), ou plus universels (i.e. répliqués dans le second échantillon marocain et au moins un autre échantillon) feront l'objet d'études fonctionnelles pour valider leurs effets biologiques.
Sur la base de nos premières observations (y compris durant notre premier programme ANR) que des mutations perte de fonction complètes, en particulier dans le gène IL12RB1, pouvaient être responsables de formes sévères de TB, le second axe de notre projet sera une recherche de ce type de mutations sur l'ensemble du génome chez des enfants présentant des formes disséminées de TB. Cette étude combinera un criblage complet du génome par analyse de liaison dans des familles consanguines avec au moins un enfant atteint, avec une stratégie de séquençage génome entier. Cette dernière approche sera réalisée dans une cohorte d'enfants avec TB disséminée chez lesquels une stratégie de séquençage gène candidat faite en première intention aura échoué. Toutes les mutations potentiellement morbides identifiées par cette stratégie seront ensuite validées par des études immunologiques expérimentales.
L'identification des principaux variants humains contrôlant le développement de la TB est absolument fondamentale pour comprendre les bases moléculaires de la réponse immunitaire à M. tuberculosis dans des populations humaines vivant dans leurs écosystèmes naturels. Ces avancées immunologiques auront des implications considérables pour le contrôle de la TB à la fois pour définir de nouvelles stratégies de prévention (par exemple dans les protocoles de recherche vaccinale et d'essais cliniques) et pour ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques (par exemple visant à restaurer une réponse immunitaire partiellement ou complètement déficiente). Une des forces majeures de notre projet est la grande qualité de nos données cliniques avec une définition très sévère des phénotypes, combinée avec l'expérience considérable de notre laboratoire en génétique humaine des infections mycobactériennes en termes de génétique épidémiologique, génétique moléculaire, et immunologie cellulaire.