– MultiMics

Notre projet vise à proposer des modèles moléculaires de l'auto-organisation des biomolécules dans la cellule. Pour cela, nous proposons de développer des modèles simplifiés de macromolécules biologiques qui permettront de simuler efficacement leur dynamique et de mieux comprendre les facteurs physico-chimiques qui gouvernent la formation des grands assemblages biomoléculaires. Nous envisageons d'appliquer ces développements méthodologiques à l'étude de la polymérisation de la tubuline en microtubules et à l'association spécifique de la tubuline à d'autres protéines qui régulent la formation des microtubules. Une première partie de notre projet consistera, par une double approche théorique et expérimentale, à élucider la structure tridimensionnelle et à étudier la dynamique du complexe de la tubuline avec la protéine CPAP, connue pour inhiber la formation et/ou déstabiliser la structure des microtubules. L'approche expérimentale utilisera principalement des méthodes de RMN et de biochimie. L'étude théorique utilisera un modèle « gros grain », défini à l'échelle des acides aminés des protéines et incluant une description simplifiée de la flexibilité interne. Ce travail sur les complexes de la tubuline permettra en retour d'éprouver la fiabilité de notre modèle en le confrontant aux données expérimentales produites. La deuxième partie du projet consistera à développer un modèle « super gros grain », à l'échelle des domaines de la tubuline, dans l'optique de simuler la formation et la stabilité des microtubules. Ce développement méthodologique est nécessaire de façon à pouvoir modéliser efficacement plusieurs centaines de protéines sur des temps de plusieurs microsecondes ou plus. Les étapes de la construction du modèle seront : (1) Définir des domaines quasi-rigides de la tubuline à l'aide d'une analyse des modes normaux de basse fréquence. (2) Déterminer les interactions effectives non-liantes (van-der-Waals et électrostatiques) entre domaines à partir d'un modèle sous-jacent. (3) Intégrer cette description « super gros grain » dans un programme de dynamique brownienne ou similaire. Avec ce modèle, nous envisageons d'analyser les différentes contributions énergétiques à la stabilité des microtubules et d'étudier leur mécanisme de formation.