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Publication du programme PAUSE – ANR Ukraine pour l’accueil de scientifiques ukrainiens et ukrainiennes dans des laboratoires français
GENOPAT - Du gène à la physiopathologie, des maladies rares aux maladies communes

NO synthase neuronale cardiaque : Nouvelle cible thérapeutique de la dysfonction et arythmies cardiaques au cours de l¿insuffisance cardiaque – NO FUTURE

Résumé de soumission

Bien qu'il y ait eu des avancées significatives dans le traitement de l'insuffisance cardiaque au cours des décennies récentes, il y a toujours un besoin majeur de meilleures thérapies.
Notre groupe fut le premier à initier le concept selon lequel NOS1 cardiomyocytaire représente la source majeure de NO dans l'IC, et peut être considéré comme un β-blocker endogène dans l'IC chronique, puisque le NO produit par NOS1 antagonise la réponse β-adrenergique au cours de l'IC expérimentale. Cependant, le rôle adaptatif ou délétère de NOS1 cardiomyocytaire lors de l'IC reste non défini et les mécanismes impliqués inconnus.
Etant donné que NOS1 est capable de moduler la fonction de pratiquement toutes les protéines impliquées dans la contraction et l'activité électrique cardiaques, notre hypothèse est que NOS1 cardiomyocytaire puisse être considéré comme une nouvelle cible thérapeutique bénéfique contre la dysfonction myocardique et les arythmies cardiaques au cours de l'IC.
Une grande partie de la stratégie expérimentale est basée sur nos souris transgéniques qui surexpriment de manière conditionnelle NOS1 dans le cardiomyocyte. Le modèle expérimental d'IC sera créé par infarctus du myocarde. Une caractérisation de fonction cardiaque in vivo complète sera réalisée par echocardiographié et des courbes pression-volume (réalisées en routine dans notre équipe). In vitro, sur cardiomyocytes isolés, l'impact de la surexpression de NOS1 sera étudié sur la contractilité cardiomyocytaire, cycle calcique, le couplage excitation-contraction, les canaux potassiques, l'activité des canaux calciques de type L et canaux RyR. Ces expériences seront réalisées par microscopie confocale et patch-clamp. Puisqu'une de notre hypothèse est que NOS1 agit comme un β-blocker, toutes les expériences seront réalisées avec ou sans un beta-agoniste, l'isoproterenol. L'impact de NOS1 sur les arythmies ventriculaires sera étudié in vitro sur cardiomyocytes isolés et in vivo (télémétrie 24h, stimulation endocavitaire).
Les étapes du projet viseront à:
1) déterminer si la surexpression de NOS1 est bénéfique sur le développement de l'IC et si ces effets sont dus à la préservation du cycle calcique.
2) déterminer si NOS1 est une nouvelle cible des arythmies ventriculaires.
3) étudier l'impact de NOS1 sur le développement de la fibrillation auriculaire.
4) développer une stratégie alternative se basant sur le génération d'adénovirus NOS1 dans un modèle d'IC-post-infarctus chez le rat.
5) valider nos hypothèses chez l'homme sur des cardiomyocytes isolés (ventriculaires et auriculaires) de patients en IC. Pour conclure, nous pensons que ce projet apportera de nouveaux éléments impliqués dans la survenue de l'IC. Nous pensons que NOS1 myocytaire puisse être une nouvelle cible thérapeutique de l'IC pouvant améliorer tant le dysfonctionnement contractile cardiaque que la survenue d'arythmies cardiaques. Nous espérons également que notre projet de thérapie génique apportera une nouvelle alternative dans le traitement de l'IC, comme c'est déjà le cas avec les essais cliniques utilisant un adénovirus-SERCA2a.

Coordinateur du projet

Christophe HEYMES (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris V)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris V
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR LANGUEDOC-ROUSSILLON - ADR 8
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADMINISTRATION DELEGUEE REGIONALE DE NANTES

Aide de l'ANR 300 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 48 Mois

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