Analyse de l¿interaction entre mastocytes et cellules T régulatrices dans la protection contre les glomérulonéphrites. – MastC-Treg-Nephritis

Les glomérulonéphrites (GN) sont des pathologies rénales primaires ou secondaires à des atteintes systémiques souvent dû à un processus immunologique. Toutes sont caractérisées par une inflammation glomérulaire aboutissant régulièrement à des insuffisances rénales terminales (IRT) actuellement sans traitement à part la dialyse et la transplantation. Nos travaux récents démontrent, de manière inattendue, un rôle protecteur des mastocytes (MC) dans un modèle expérimental de GN induite par des anticorps anti-membrane basale glomérulaire. Bien que les mécanismes protecteurs ne soient pas élucidés, nos données préliminaires suggèrent que les MC agissent par l’intermédiaire des cellules T régulatrices (Treg) qui inhibent le développement de la GN. Notre projet consiste à caractériser les interactions mises en jeu entre les MC et les Treg, en ayant pour objectif le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Notre projet est centré sur l’analyse des mécanismes mis en jeu par les mastocytes (MC) et les cellules T régulatrices (Treg) dans la protection contre les GN et en particulier la GN expérimentale immune induite par des anticorps anti-membrane basale glomérulaire ou MBG. Des hypothèses sur le rôle anti-inflammatoire des MCs incluent leur fonctions effectrices immédiates comme la libération de médiateurs préformés. Néanmoins, des fonctions immunorégulatrices des MC inhibant les cellules T autoréactives par l’intermédiaire des cellules T régulatrices (Treg) ont aussi été proposés. Nos résultats préliminaires montrent que l’absence de MC induit un déficit numérique des Treg et une aggravation de la maladie. Notre projet est donc focalisé sur l’étude des interactions entre les MCs et les Treg qui inhibent le développement de GN immunes. Les points spécifiques sont les suivants: 1) analyser les Treg en présence et en absence des MC au cours de la GN expérimentale anti-MBG; 2) confirmer l’importance des Treg dans la pathologie anti-MBG par des expériences d’inhibition fonctionnelle des Treg; 3) déterminer si les MC sont nécessaires pour la fonction des Treg; 4) analyser les facteurs provenant des MC impliqués dans l’interaction fonctionnelle des Treg in vivo en déterminant si des MCs mutés peuvent reconstituer l’effet protecteur aussi efficacement que des MC sauvages. Ces études seront complétées par une analyse approfondie de l’interaction fonctionnelle dans des co-cultures Treg/MC, chez la souris et l’homme. Nous analyserons le potentiel suppresseur, dans la GN anti-MBG, des Treg pré-incubés en présence de MC; 6) analyser l’implication des MC dans d’autres modèles expérimentaux de maladie rénales immunologiques ou non immunologiques. 7) Finalement, application à la recherche clinique par l’étude du rôle possible des interactions entre les MC et les Treg au cours de la progression de la NIgA. Ce projet est basé sur nos données montrant que les MCs sont bénéfiques dans la GN. Nous chercherons à exploiter nos résultats préliminaires indiquant que les MCs inhibent la GN par l’intermédiaire des cellules Treg suppressives. Ce projet est focalisé sur les interactions entre ces populations cellulaires. Nous analyserons in vivo et in vitro si la fonction des Treg est dépendante des MCs. En utilisant des MCs mutés, nous déterminerons les facteurs impliqués dans l’interaction des MCs avec les Treg par des expériences de reconstitution in vivo et dans des cocultures de MCs et Treg, chez la souris et chez l’homme. L’application des Treg en thérapie est limitée par la difficulté d’en obtenir en nombre suffisant. L’amplification de leur fonction par les MC représente une nouvelle piste de recherche ayant une large application clinique. De plus, notre étude clinique sur la NIgA initiera un nouveau type d’investigations examinant des défauts d’immunorégulation associés aux MC et aux Treg.