GENOPAT - Du gène à la physiopathologie, des maladies rares aux maladies communes

Lipoprotéines de Haute Densité et protection contre les maladies cardiovasculaires – HeLPinCVD

Résumé de soumission

L'utilisation des traitements hypolipémiants a permis de diminuer très fortement la morbi-mortalité associée au risque CV des patients dyslipidémiques. Toutefois, le risque résiduel demeure important. Dans ce contexte, des études prospectives ont démontré que les taux de HDL-C sont inversement corrélés au risque et reste prédictifs d'événements CV majeurs, même chez les patients sous traitement ayant réduit leur LDL-C. De nombreuses données démontrent que les HDL exercent une large gamme d'activités biologiques athéroprotectrices. Toutefois, un taux bas HDL-C n'est pas systématiquement associé à la présence d'athérosclérose prématurée. Inversement, des patients présentant des plaques d'athérosclérose en dépit de taux de HDL-C élevés sont régulièrement dépistés. L'objectif global de ce projet est d'identifier 1)de nouveaux acteurs et 2)biomarqueurs du métabolisme HDL et risque CV associé et 3)de contribuer à une meilleure compréhension des activités athéroprotectrices des HDL in vivo. Nos objectifs seront atteints en combinant recherches clinique et fondamentale notamment à partir de nouveaux modèles animaux.
4 objectifs spécifiques seront poursuivis:
1: Caractériser, in vitro/in vivo, la fonctionnalité de nouvelles mutations associées à des taux plasmatiques bas ou élevés de HDL-C.
2: Mettre en évidence de nouveaux déterminants génétiques des taux plasmatiques de HDL-C par a) une approche gène candidat en utilisant deux cohortes de patients présentant une hypo- ou une hyper-alphalipoprotéinémie, ou par b) clonage positionnel à partir de deux formes familiales exceptionnelles d'hyper-alphalipoprotéinémie.
3: Mettre en évidence de nouveaux biomarqueurs contribuant au diagnostique et permettant d'évaluer le pronostique lié au risque CV associé aux taux bas de HDL-C. Nous proposons de quantifier et de caractériser les microparticules (MPs) circulantes chez les patients hypo-, normo- ou hyperHDLémiques afin d'évaluer si ces MPs pro-thrombogéniques contribuent à une augmentation du risque vasculaire lié à l'hypo-HDLémie. Ces études seront complétées par des expériences sur des modèles animaux permettant d'évaluer l'impact, in vivo, d'une défaillance de signalisation HDL sur l'apparition de ces MPs pro-athérogènes.
4: Développer de nouveaux modèles murins centrés sur le récepteur aux HDL SR-BI afin de mieux comprendre les mécanismes de protection vasculaire dépendants des HDL et leur impact sur le développement de l'athérosclérose, ainsi que sur la régression des plaques.
Ce projet devrait avoir des répercussions pour la prise en charge de patients hypoHDLémiques grâce notamment à la caractérisation fonctionnelle de leur anomalie génétique, il pourra également permettre d'évaluer de nouveaux biomarqueurs du risque CV de ces patients. L'identification de tels biomarqueurs offrira la possibilité d'un transfert de technologie vers l'hôpital pour leur dosage. Notre accès à deux grandes familles d'hyper-alphalipoprotéinémie pourra conduire à l'identification d'un nouveau gène du métabolisme des HDL ouvrant ainsi de nouvelles voies de modulation des taux plasmatiques de HDL et/ou de leur fonctionnalité pour lutter contre la maladie CV. Enfin, le développement de nouveaux modèles murins centrés sur le récepteur aux HDL SR-BI devrait faire progresser notre compréhension des voies moléculaires et cellulaires impliquées dans la protection vasculaire par les HDL; données essentielles pour le développement des thérapies émergentes basées sur les HDL/apoA-I.

Coordination du projet

Thierry HUBY (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 300 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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