Métaux lourds et cassures de l'ADN – HEMI-BREAKS

Aujourd’hui, les métaux lourds représente un veritable problème de santé publique à travers deux aspects : 1) la toxicité qu’ils peuvent engendrer chez l’homme et dans les ecosystems; 2) le risk de cancer que leur utilisation ou leur exposition peuvent causer. En dépit d’un nombre considérable de données accumulées, les bases moléculaires et cellulaires de la toxicité et/ou de la cancérogènèse associées aux métaux lourds restent à déterminer.Paradoxalement, alors qu’il existe une évidence croissante que les cassures double-brin de l’ADN (DSBs) non réparées sont responsables de l’effet toxique et que les DSBs mal réparées sont associées au cancer, le stress causé par les métaux lourds a été considéré depuis longtemps comme pas assez énergétique pour produiore des DSBs. Ainsi, très peu de publications traitent des DSBs causées par les métaux lourds alors que la grande majorité s’attardent sur le stress oxidatif. Récemment, nous avons mis en evidence que le plomb et le cadmium produisent indirectement des DSBs sévères survenant quelaues heures après la contamination et inhibant les voies de reparation majoritaire de la suture non-homologue (NHEJ). De plus, le plomb et le cadmium activent une voie de réparation alternative au NHEJ, dépendante de MRE11, que nousa vons mis également en évidence et qui peut expliquer l’instabilité génomique.Notre hypothèse de travail est que l’exposition à des stress peu énergétiques comme les métaux lourds pourrait favoriser la production de nombreux dommages de bases ou de cassures simple-bein (SSBs), don’t l’accumulation et la reparation fautive pourraient ëtre responsable de l’apparition de DSBs tardives appelées HEMI-DSBs. Des processus fautifs de l’excision-resynthèse, une instabilité ionique constitutive et/ou des reactions de Fenton pourraientcontribuer à la formation de ces HEMI-DSBs. De plus, leur reconnaissance, leur reparation pourraient également ëtre inhibées par la presence de métaux lourds sur l’ADB ou sur des proteins d’intérêt. Ainsi, dans le cadre de ce projet de 4 ans, nous proposons d’effectuer des experiences systématiques sur une large gamme de métaux lourds pour verifier la production des HEMI-DSBs en considérant toute la chaine des événements de la biochimie à la cytogénétique sur des cellules humaines et des organismes représentatifs par leurs functions d’écosystèmes comme les survie de soeufs ou le développement embryonaire. Nous proposons de répondre à 6 questions : Task 1 – Quels sont les métaux qui produisent des HEMI-DSBs? Task 2 – Avec quelle cinétique de pénétrabilité dans les cellules humaines? Task 3 – Quelles sont les origins biochimiques des HEMI-DSBs? Task 4 – Quelles voies de reparation de l’ADN sont inhibées par les HEMI-DSBs? Task 5 – Quelles sont les consequences cytogénétiques des HEMI-DSBs? Task 6 – Quel est leur impact sur les ecosystemes? Ce projet met en oeuvre 5 partenaires de 3 instituts nationaux de recherche (INSERM, CEA and IRSN) : the team 6 of U836 Inserm (Grenoble), the LRad - CEA (Saclay), the U612 Inserm Unit – Institut Curie (Orsay), the LRO - CEA (Fontenay) and the (LRE - IRSN (Cadarache).