Modèles intégratifs et innovants pour le criblage des perturbateurs endocriniens – KISMET

KISMET développera et appliquera des modèles in vitro (cultures cellulaires) et in vivo (embryons de poissons et d’amphibiens transgéniques) afin d’évaluer la capacité qu’ont certains composés chimiques d’interagir avec les récepteurs nucléaires (NRs). De nouvelles lignées cellulaires rapportrices et de petits organismes modèles (SMO) offrent des alternatives aux méthodes classiques car elles se situent à l’interface in vitro /in vivo. Les données obtenues à partir de ces modèles sentinels cellulaires et animaux seront confrontés à des données métaboliques obtenues sur ces mêmes modèles. Choix de modèles et méthodes. De nouvelles lignées cellulaires rapportrices et de petits organismes modèles (SMO) sont particulièrement adaptés à des méthodes de criblage à haut débit et remplacent des méthodes animales car les études sont faites aux stades avant prise de nourriture. L’implication d’un partenaire chimiste pouvant synthétiser et analyser les métabolites des produits testés, permettra une meilleure connaissance des mécanismes en jeu et des tissus cibles, augmentant ainsi notre connaissance sur les effets adverses sur la santé. A travers ces nouvelles méthodologies nous pouvons analyser l’activité des perturbateurs endocriniens sur des échantillons environnementaux, industriels, des médicaments ainsi que de la nourriture. Nous pouvons ainsi identifier des contaminants et des facteurs environnementaux présentant un danger pour la santé publique. Les modèles peuvent être aussi être employés pour tester des hypothèses fonctionnelles soulevées par des criblages in silico. Ce projet met l’accent sur les récepteurs nucléaires bien que les méthodes développées soient versatiles et adaptables à d’autres voies de signalisation. En effet, la signalisation par les récepteurs nucléaires est au cœur de la perturbation endocrinienne et de la toxicologie reproductive citées dans REACH. Choix de molécules, deux catégories de molécules sont étudiées. Composés modèles: Ici nous étudierons quelques molécules pour lesquelles des données actuelles suggèrent une activité de perturbation endocrinienne sur un récepteur donné. De plus on obtiendrait des informations critiques sur les métabolites et/ ou leurs effets potentiels sur d’autres voies endocriniennes. Ainsi leur étude dans KISMET produira d’abord plus de connaissances sur les métabolites et l’étendue de leurs effets et deuxièmement permettra de conforter la méthodologie. Composés émergents: Ici nous avons choisi quatre types de molécules représentatifs des groupes de produits pour lesquels des données suggèrent une action perturbatrice potentielle. Ici KISMET augmenterait nos connaissances sur l’action de ces molécules. Un certain nombre de facteurs garantit la faisabilité de ce projet, notamment le fait que les quatre partenaires avec des expertises complémentaires (métabolisme, biologie cellulaire, endocrinologie, biologie du développement et physiologie) ont déjà eu une collaboration fructueuse. En outre, le projet permettra de consolider les liens actuellement mis en place avec l'EPA mais pour lequel aucun financement n'est disponible. Ainsi, cet appel est très opportun car il permet à la France de placer ses chercheurs sur la scène internationale dans un domaine en développement rapide qui exige une mise en place de tests alternatifs robustes