Traitement du cancer du pancréas par la combinaison d'ultrasons et d'une chimiothérapie sélective encapsulée dans un vecteur liposomal: Preuve de concept chez l'animal – USpDD

Le cancer du pancréas représente la quatrième cause de décès par cancer dans les pays occidentaux. Le seul traitement curatif, la chirurgie d'exérèse, n'est possible que chez 20% des malades et ne bénéficie qu'à un nombre encore plus faible en raison de l'envahissement lymphatique déjà présent lors de l'exérèse dans plus de 60% des cas. Les traitements systémiques actuels n'ont qu'un effet modeste sur la survie. Pourtant, un traitement loco-régional actif aussi bien sur la tumeur que sur son environnement, pourrait être très intéressant dans la mesure où l'adénocarcinome pancréatique se développe d'abord par extension lymphatique, péri-nerveuse et vasculaire péri-pancréatique. Le projet USpDD a pour objet de faire la preuve de l'intérêt d'une méthode de traitement loco-régional du cancer du pancréas basée sur la combinaison d'un agent physique (les ultrasons) et d'agents pharmacologiques. Une approche nouvelle du traitement sélectif des tumeurs est la combinaison des ultrasons de puissance avec des liposomes porteurs de chimiothérapie. Sous l'action de la cavitation acoustique, ces nanoparticules larguent leur contenu et la perméabilité cellulaire est augmentée. Cette stratégie permet de limiter les doses de chimiothérapie, de réduire les effets secondaires associés et d'augmenter l'absorption des drogues par les tumeurs. La preuve de concept sera démontrée en 6 étapes : - Objectif 1 : Mettre au point un modèle orthotopique loco-régional de tumeur du pancréas chez l'animal - Objectif 2 : Vérifier in vitro la sensibilité du modèle aux drogues testées encapsulées ou non (agents de contraste et de chimiothérapie) - Objectif 3 : Concevoir un dispositif de génération des ultrasons, de détection et d'asservissement de la cavitation pour des expérimentations in vitro et in vivo - Objectif 4 : Encapsuler un marqueur fluorescent, un agent de contraste ou un agent de chimiothérapie dans des liposomes sonosensibles et caractérisation - Objectif 5 : Etudier la biodistribution et la pharmaco cinétique des liposomes chez l'animal - Objectif 6 : Etudier la réponse du modèle à la drogue encapsulée combinée aux ultrasons Une synergie est prévisible dans la conduite de ce projet par deux équipes complémentaires et expertes dans leur domaine respectif. L'unité 556 de l'INSERM est spécialisée dans les applications thérapeutiques des ultrasons et l'expertise de l'EA 1833 couvre le développement d'agents de chimiothérapie, de modèles tumoraux et l'expérimentation animale. Le projet porte sur une durée de 3 ans. Il sera coordonné par Cyril Lafon (INSERM U556) et représente un coût total de 750231€. Un financement de 241676€ (soit 33% du coût) est demandé à l'ANR. Sur la base du succès des expériences à conduire dans le cadre de ce projet, nous serons en mesure de définir avec des caractéristiques précises une forme de chimiothérapie encapsulée dans des liposomes et associée à un agent de contraste IRM qui permette un ciblage tumoral et favorise la pénétration cellulaire de la drogue ainsi qu'un transducteur ultrasonore capable d'optimiser le processus par cavitation acoustique. Les études animales devraient démontrer que la combinaison de ces deux techniques ralentit la progression tumorale et améliore la survie des animaux. Ce résultat établira la preuve du concept et ouvrira la voie à des travaux pré-cliniques (dispositif de traitement adapté à l'homme, expérimentation chez le gros animal).