– DEVPANC-HDAC

Le pancréas mature contient deux types de tissus endocrine et exocrine: le tissu endocrine s'organise en îlots de Langerhans composés de cellules produisant par exemple de l'insuline (cellules beta) ou du glucagon (cellules alpha). Le tissu exocrine est composé de cellules acinaires qui produisent des enzymes (par exemple la Carboxypeptidase-A) qui sont secrétés dans l'intestin via les canaux pancréatiques. Les patients qui sécrètent des quantités d'insuline insuffisantes développent des pathologies chroniques tel le diabète. Récemment, des progrès importants ont été réalisés concernant la production de cellules pancréatiques bêta à partir de cellules souches humaines. Les auteurs de ce travail ont développé une stratégie in vitro en 5 étapes qui miment les étapes majeures du développement des cellules bêta en formant : i) de l'endoderme définitif ; ii) du tube digestif primitif ; iii) du tube digestif antérieur, iv) de l'endoderme pancréatique ; v) des cellules endocrines. En utilisant cette stratégie, les auteurs ont généré des cellules pancréatiques endodermales (étape iv). Toutefois, ils n'ont pas réussi à générer in vitro et de manière efficace des cellules endocrines matures. Nous pensons que ce manque d'efficacité est en relation avec notre méconnaissance des mécanismes régulant le développement de cellules pancréatiques endodermales en cellules endocrines matures. Le développement de cellules endocrines matures à partir de cellules pancréatiques endodermales peut être activé de 3 manières différentes : i) en activant la prolifération de progéniteurs pancréatiques d'amont exprimant le facteur de transcription Pdx1 comme c'est le cas en présence de FGF10 ; ii) en activant la prolifération des cellules bêta différenciées ; iii) en activant la différenciation des progéniteurs en cellules endocrines. Alors que les 2 premières approches ont été antérieurement validées, la troisième restait théorique. Nous avons récemment obtenu des résultats préliminaires en utilisant des inhibiteurs des histone deacetylases (HDACs) qui soutiennent la faisabilité de la troisième stratégie. L'état de la chromatine est contrôlé par une balance entre l'effet des histone acetyltransferase et des histone deacetylases. Ce processus contrôle de nombreux paramètres dont la prolifération et la différenciation cellulaire. De petites molécules (inhibiteurs des HDACs) ont été récemment validées pour leur capacité à contrôler l'acétylation des histones. Ces inhibiteurs représentent des outils de choix pour perturber l'acétylation des histones. Leur sélectivité a été validée dans différents modèles expérimentaux. Dans ce projet qui a pour base nos données préliminaires, nous proposons de tester l'hypothèse qu'en modifiant l'acétylation des histones grâce à l'utilisation d'inhibiteurs des HDACs, nous activerons la différenciation de cellules pancréatiques endocrines à partir de progéniteurs pancréatiques endodermaux. Pour atteindre cet objectif, nous utiliserons des approches in vitro basées sur la culture de pancréas embryonnaires. Nous avons extensivement validé antérieurement ce type d'approches in vitro qui récapitule parfaitement le développement de cellules endocrines à partir de progéniteurs pancréatiques. Nos résultats préliminaires démontrent que les inhibiteurs des HDACs sont de puissants inducteurs de la différenciation endocrine. Ce projet se divise en quatre objectifs : Objectif 1 : analyse de l'effet des inhibiteurs des HDACs sur le développement pancréatiques ; Objectif 2 : Définition du type spécifique de HDAC impiqué dans le contrôle du développement endocrine ; Objectif 3 : Définition du mode d'action des inhibiteurs des HDACs sur le développement du pancréas ; Objectif 4 : Translation des résultats obtenus dans des modèles rongeur vers le développement du pancréas humain. Les informations générées dans le cadre de ce projet seront utiles sur un plan cognitif pour mieux disséquer les mécanismes de régulation du développement des cellules