Vaccination prophylactique et thérapeutique contre le SIDA à l¿aide de vecteurs lentiviraux : optimisation de la protection dans le modèle macaque/SIV – HIV VACCITHERA

Il y a un besoin urgent de mettre au point un vaccin efficace contre l'infection par le VIH. Nous avons évalué une nouvelle stratégie vaccinale basée sur des vecteurs de transfert de gène lentiviraux, dérivés du VIH-1. Deux injections prime-boost ont conféré aux macaques vaccinés une forte protection contre un challenge intrarectal par le virus SIVmac251. Nos résultats sont d'autant plus encourageants que l'antigène simple utilisé, SIV GAG, était non-optimisé de façon à souligner le potentiel vaccinal de ce nouveau vecteur. De plus, une dose massive de virus SIV a été appliquée lors du challenge. Les vecteurs VIH-1 apparaissent donc comme des candidats vaccin prometteurs contre le VIH-1 lui-même.
Notre projet consiste, avant la mise en place d'une phase clinique humaine de vaccination thérapeutique contre le SIDA, à confirmer et amplifier ces résultats par des essais précliniques simiens de vaccination prophylactique et thérapeutique optimisés pour le design de l'antigène et pour la sécurité du procédé vaccinal. Des vecteurs lentiviraux non-intégratifs seront également mis au point pour de futures applications prophylactiques. Nous développons une approche vaccinale novatrice car fondée sur un nouveau vecteur vaccinal : les vecteurs lentiviraux Flap. Ces vecteurs non réplicatifs dérivés du virus HIV sont largement utilisés dans le domaine de la thérapie génique car leur capacité à transduire des cellules cibles non mitotiques autorise le transfert de gène dans des cellules d'intérêt thérapeutique comme les cellules souches, les neurones ou les hepatocytes. Ces vecteurs se révèlent être des vecteurs vaccinaux très efficaces pour la même propriété biologique : la transduction stable des cellules dendritiques (DC), cellules présentatrice de l'antigène. Il en résulte une présentation de l'antigène par la voie endogène, pendant tout le temps de vie de la DC in vivo. L'injection de ces vecteurs génère des réponses cellulaires (CTL) très fortes, diversifiées et mémoires.
Nous avons montré récemment que cette stratégie vaccinale est capable de d'induire une protection efficace contre l'infection SIV chez le macaque, avec en moyenne un facteur 100 de réduction de virémie. Ce résultat intervient au moment de l'arrêt de l'essai MERCK de phase IIb, basé sur les vecteurs adénoviraux (réduction de virémie de 3 à 6 chez les macaques), démontrant que la vaccination contre le SIDA manque cruellement de vecteurs vaccinaux suffisamment efficaces. Nous avons donc la conviction profonde que les vecteurs lentiviraux Flap correspondent à une rupture technologique majeure dans le domaine vaccinal. Le consortium impliqué dans ce projet regroupe le laboratoire de Virologie Moléculaire et Vectorologie (VMV) de l'Institut PASTEUR, l'entreprise TheraVectys et le laboratoire de Roger Legrand au CEA (Institut des maladies émergentes / Service Immunologie et virologie). Le laboratoire VMV est à l'origine de la découverte de la séquence ADN Flap, des applications vaccinales des vecteurs lentiviraux contre l'infection SIV chez le macaque et de l'ensemble du portefeuille de brevets « vecteurs lentiviraux ADN Flap ». L'entreprise TheraVectys a pour principal objectif la mise en place d'un essai clinique de vaccination thérapeutique basé sur la stratégie vaccinale issue du laboratoire VMV. Le laboratoire de Roger Legrand au CEA est spécialisé dans les modèles simiens pour la mise au point de vaccins essais contre l'infection SIV. Le programme s'articule autour des six axes majeurs suivants :
- Optimisation de l'antigène SIV
- Design d'enveloppes non cross-neutralisantes pour le pseudotypage des vecteur lentiviraux
- Développement d'un vecteur lentiviral avec un promoteur sans activité enhancer
- Essai de vaccin prophylactique dans une cohorte de macaques rhesus chinois
- Essai de vaccin therapeutique dans une cohorte de macaques rhesus chinois
- mise au point d'un vecteur lentiviral vaccinal non intégratif
La PI de TheraVectys (THV) est basée sur des brevets