Traitement préventif et curatif des crises vaso-occlusives associées à la drépanocytose par transfusion de globules rouges encapsulant un effecteur allostérique de l¿hémoglobine – GR-ARA

La drépanocytose est une maladie hématologique caractérisée par des érythrocytes présentant une forme anormale, rigide et de faucille. Cette déformation diminue la flexibilité de la cellule et limite son mouvement à travers les vaisseaux sanguins, entraînant une mauvaise oxygénation des tissus.
Il s'agit d'une maladie chronique: la vie des patients est ponctuée par des attaques de douleurs périodiques. Les 2 buts principaux de la transfusion sont de corriger la faible capacité à transporter l'oxygène due à l'anémie et d'améliorer la perfusion microvasculaire en diminuant la proportion d'érythrocytes falciformes dans la circulation.
Les transfusions sont souvent utilisées pour traiter les 2 indications. Cependant, une personne recevant des transfusions de sang répétées peut développer des anticorps contre le sang du donneur. Ce phénomène rend les transfusions répétées difficiles.
De plus, étant donné l'origine africaine de la population de patients, les groupes sanguins ABO sont restreints et il devient difficile de trouver du sang compatible. En outre, les amas d'érythrocytes n'ont pas la capacité à oxygéner rapidement les tissus.
Erytech Pharma souhaite développer un produit (GR-ARA) capable d'améliorer rapidement et efficacement l'oxygénation des tissus afin d'éviter/diminuer significativement la déformation en faucille, et donc de guérir/prévenir la crise. L'objectif de ce nouveau produit est de diminuer le besoin en transfusions sanguines et de les rendre plus efficaces Le traitement propose par ce projet constitue une voie thérapeutique à approfondir, non seulement dans le cadre de la gestion de la crise, mais également dans celui de la prévention des crises vaso-occlusives (gestion de l'activation endothéliale, expression de molécules d'adhésion vasculaire). Les résultats pré-cliniques de cette étude permettront de planifier le développement de nouvelles stratégies de transfusion à tester en clinique chez l'Homme.
Les avantages concurrentiels sont :
- Un procédé d'encapsulation rapide, sûr et automatisé qui se base sur un choc osmotique réversible par dialyse (technologie brevetée
-La thérapie proposée par Erytech Pharma se base sur le fait que les crises vaso-occlusives peuvent être stoppées par une oxygénation importante au niveau du lieu d'hypoxie : les globules rouges falciformes retrouvent ainsi une forme normale et peuvent à nouveau circuler librement.
Peu d'acteurs industriels développent des nouveaux médicaments pour les patients atteints de drépanocytose.
En comparaison aux autres molécules et à leurs mécanismes d'action, GR-ARA est considéré comme l'approche la plus pertinente.
Peu d'alternatives thérapeutiques sont disponibles pour soigner la drépanocytose. Les possibilités traitements actuelles incluent : la transplantation de moëlle osseuse, l'induction d'hémoglobine foetale (Hb F) et des transfusions sanguines chroniques ou épisodiques.
Le consortium de recherche comprend :
- ERYtech Pharma, Lyon (Coordinateur du projet: Dr.Yann Godfrin)
Rôles:
- Encapsulation d'ARA dans les globules rouges
- Preuve de concept in vitro
- Détermination de la demi-vie du composé GR-ARA
- Production de GR-ARA pour des études in vivo - C. Martin, CRIS (EA 647)
- Effets préventifs et curatifs de l'évaluation de la transfusion GR-ARA par imagerie par résonance magnétique nucléaire (RMN) et par des méthodes de biologie moléculaire et cellulaire dans des souris SAD et BERK - P.-L. Tharaux, CRIS (Inserm U689)
- Effets préventifs et curatifs de l'évaluation de la transfusion GR-ARA par imagerie ultrason et par des méthodes de biologie moléculaire et cellulaire dans des souris SAD
Le but de ce projet est d'obtenir une preuve de concept in vivo et de réaliser des études pré-cliniques sur deux modèles animaux validés pour la drépanocytose.
Tâche 1
Optimisation des outils pour la preuve de concept in vitro
- Optimisation de l'encapsulation d'ARA dans des globules rouges humains et spécification de slots de produit
- modèle