Développement pré-clinique d'un concentré plasmatique sécurisé de facteur H pour le traitement d'une maladie rare (SHUa) – FCTH

Le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) est une maladie rare et mortelle à court terme qui progresse généralement vers l'insuffisance rénale terminale : 50% des patients doivent recourir à la dialyse et 25% meurent pendant la phase aiguë de la maladie. Or il est désormais établi que le SHUa est associé à une mauvaise régulation de la voie alterne du complément et en particulier à des mutations du facteur H.

Le facteur H, régulateur central de cette voie, est une protéine présente à la concentration moyenne de 400 mg/L dans le plasma humain.

C'est pourquoi le LFB, entreprise pharmaceutique française spécialisée dans les médicaments issus du fractionnement du plasma, s'est investie dans le développement d'un concentré plasmatique sécurisé de facteur H pour le traitement de cette pathologie et d'une pathologie voisine, la glomérulonéphrite membranoproliférative de type II (GNMP II).

Le projet ANR FCTH vise d'une part à apporter la preuve du concept animal et, d'autre part, à caractériser et mesurer l'activité pharmacologique du facteur H purifié. Ce projet de recherche industrielle implique deux partenaires : un partenaire industriel (le LFB) et un partenaire académique (l'INSERM). À notre connaissance, aucun autre laboratoire pharmaceutique ne travaille sur le développement d'un concentré plasmatique de facteur H à des fins thérapeutiques. Comme aucune solution satisfaisante n'existe pour prévenir l'atteinte rénale terminale, le LFB a été sollicité par la communauté médicale pour initier le développement d'un concentré plasmatique de facteur H et apporter une prise en charge efficace des patients atteints de SHUa.

Développer un tel concentré pour fournir aux patients le facteur manquant ou déficient fait sens : c'est l'approche thérapeutique de substitution que le LFB a déjà expérimentée avec succès dans la prise en charge de maladies monogéniques atteignant les facteurs de coagulation (facteur VIII et hémophilie A, facteur IX et hémophilie B, maladie de Willebrand...).

Les produits identifiés susceptibles de concurrencer le concentré de facteur H sont ceux qui bloquent la voie alterne du complément, et notamment l'anticorps humanisé anti-C5 (Eculizumab, Alexion Pharmaceuticals) enregistré en 2007 pour l'hémoglobinurie paroxystique nocturne. Ce médicament n'est pas actuellement en développement pour le traitement du SHUa. Par ailleurs, Eculizumab, de par son mode d'action, cause des évènement indésirables graves dont des infections secondaires à répétitions (méningites...). En tant que régulateur du système du complément, le facteur H ne présentera pas cet inconvénient. Le projet FCTH associe l'entreprise pharmaceutique LFB et un laboratoire de recherche de l'INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale). Le LFB, troisième laboratoire français pour l'hôpital, est un groupe pharmaceutique produisant une vingtaine de médicaments dérivés du plasma dans trois gammes thérapeutiques (anesthésie-réanimation, immunologie et hémostase). Dans le cadre du projet, le LFB produira les lots GLP de concentré plasmatique de facteur H selon un procédé déjà développé en interne et mènera les études de pharmacologie in vivo.

L'équipe INSERM impliquée est spécialiste des maladies associées au système du complément, telles que le SHUa et la GNMP type II, mais aussi les déficiences en C7, le purpura thrombotique thrombocytopénique et le syndrome HELPP. L'équipe pourra donc parfaitement mener les études in vitro nécessaires à la caractérisation de l'activité pharmacologique du concentré plasmatique de facteur H. Le projet comprend deux workpackages :
- WP1 : Evaluation de l'activité pharmacologique in vitro du concentré de facteur H sur des modèles de cellules endothéliales
- WP2 : Evaluation de l'activité pharmacologique in vivo du concentré de facteur H sur des modèles murins de SHUa et GNMP II

Pour chacun des deux workpackages, les jalons et livrables sont les suivants :
Workpackage 1
- Obtention des antico