Effets des radiations ionisantes sur la neurogénèse – Neurorad

Le cerveau se développe à partir de cellules souches qui génèrent, via des progéniteurs, les neurones et les cellules macrogliales. Des cellules souches et des progéniteurs nerveux (CSPN) persistent dans des zones discrètes du cerveau des mammifères adultes et produisent tout au long de la vie de nouveaux neurones. L’atteinte des CSPN pourrait être directement responsable de différentes pathologies consécutives à une exposition du cerveau à des radiations ionisantes (malformations, retards mentaux, altération des capacités cognitives, tumeurs cérébrales). Ce projet vise à caractériser les effets des radiations ionisantes sur les CSPN au cours du développement et chez l’adulte dans différents modèles murins. Nous chercherons, en particulier, à déterminer les conséquences physiopathologiques et comportementales d’une atteinte de la neurogenèse par l’irradiation. Quatre approches complémentaires seront, donc, développées en parallèle : 1) Nous caractériserons les effets de l’irradiation sur la neurogenèse fœtale et adulte en fonction de la dose reçue. Une part importante de ce travail sera consacrée à la détermination des effets d’une exposition du cerveau à de faibles doses d’irradiation (0,1 et 0,5 Gy) qui restent encore très mal connus. Il s’agira d’identifier le devenir des CSPN irradiées à court et long termes (dommages à l’ADN et instabilité génétique ; cycle cellulaire et capacité de renouvellement ; apoptose). 2) Nous chercherons à caractériser le rôle dans ces cellules des gènes p21, qui contrôle la transition G1/S du cycle cellulaire, et Rad54, qui intervient dans la recombinaison homologue, un mécanisme de réparation des cassures double brin de l’ADN. Pour cela, nous analyserons la réponse à l’irradiation à court et long termes des CSPN chez des souris transgéniques déficientes pour ces gènes. 3) Nous étudierons l’importance du microenvironnement dans les niches de neurogenèse du cerveau adulte pour la réponse à l'irradiation des CSPN. Nous nous intéresserons particulièrement aux cellules endothéliales qui pourraient jouer un rôle important dans la régulation de la neurogenèse. D'une part, nous caractériserons, in vitro et in vivo, le rôle des Bone Morphogenic Proteins (BMPs) produites par les cellules endothéliales dans la réponse à l'irradiation des CSPN. D'autre part, nous chercherons à identifier les facteurs produits par les cellules endothéliales irradiées et influant la neurogenèse, notamment par spectrométrie de masse. Les effets de ces facteurs seront ensuite testés dans nos différentes modèles d’étude des CSPN in vitro et in vivo. 4) Enfin nous chercherons à évaluer les conséquences comportementales de l’atteinte des CSPN par l’irradiation. Dans un premier temps, il s’agira de déterminer les conséquences fonctionnelles d’une ablation de la neurogenèse adulte par la répétition d'irradiations localisées notamment de la zone sous-ventriculaire (SVZ) des ventricules latéraux, responsable de la production en permanence de nouveaux neurones pour le bulbe olfactif. L’évaluation des performances olfactives des animaux sera réalisée par différents tests spécifiques pratiqués à l’aide d’un olfactomètre. Par la suite, nous chercherons à définir les conséquences comportementales d’une irradiation à plus faibles doses, notamment au cours du développement et chez les souris déficientes pour les gènes p21 et Rad54. Au total, les approches multidisciplinaires de ce projet devraient permettre une meilleure connaissance des conséquences biologiques et cliniques de l’irradiation du cerveau en développement et adulte.