Tolérance immunitaire induite par la transmission des antigènes de l'environnement de la mère au nouveau-né via le lait maternel – BFIT

L’asthme est une maladie respiratoire chronique dont la prévalence est en augmentation constante ces dernières décennies et qui touche actuellement 300 millions d'individus dont deux tiers d'enfants. Cette maladie pulmonaire est la conséquence d’une réponse immunologique inappropriée de type Th2 à l’encontre d’antigènes inhalés et qui induit au niveau des voies aériennes, une inflammation, le recrutement d’éosinophiles, une hypersecrétion de mucus et un remodelage. L'augmentation rapide de la prévalence de l'asthme résulte vraisemblablement de modifications de facteurs environnementaux. Parmi ceux-ci, la pollution, l'exposition aux allergènes, au tabac, aux agents infectieux et des changements de notre alimentation sont le plus souvent incriminés. De plus, un très grand nombre d'études épidémiologiques ont montré que l'exposition à des facteurs environementaux chez l’enfant était déterminante dans le développement de la maladie. Parmi ces facteurs, l'exposition aux allergènes environnementaux est vraisemblablement critique dans la mesure où cette exposition est nécessaire tant pour l'étape de sensibilisation chez des individus prédisposés génétiquement que pour le déclenchement des symptomes. Par ailleurs, l’allaitement de l’enfant par la mère semble jouer un rôle protecteur contre le développement de maladies allergiques. Notre objectif à long terme est de mettre au point une stratégie préventive qui diminue le risque de développement de l’asthme chez les jeunes enfants. Notre hypothèse de travail est que l’exposition du nouveau-né à des antigènes de l’environnement par l’intermédiaire du lait maternel pourrait induire un état de tolérance, et par voie de conséquence, une diminution de la prévalence de la maladie. Pour tester cette hypothèse, nous avons développé un modèle animal dans lequel des souris femelles allaitantes sont exposées à des aérosols de la protéine ovalbumine (OVA). Une fois adultes, les souris qui ont été allaitées par ces mères sont immunisées avec de l’OVA, puis soumises à des aérosols de ce même antigène. Les souris sont ensuite analysées pour les signes cardinaux de l'asthme. Nos résultats préliminaires démontrent que le lait de souris allaitantes exposées à des aérosols d’OVA contient de l’OVA et que la présence de cet antigène dans le lait induit un état de tolérance chez le nouveau-né qui le protège de l’induction d’un asthme en réponse à une sensibilisation et à des aérosols d’OVA. Nous avons également montré que l’induction de cet état de tolérance nécessite la présence de TGF-beta dans le lait maternel et que ce phénomène met en jeu la mobilisation de lymphocytes T CD4+ régulateurs qui n’expriment pas CD25. Au cours des trois prochaines années, nous nous proposons d’élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sont responsables de l’induction de tolérance dans ce modèle animal. Nous nous efforcerons également d’identifier les paramètres qui sont impliqués dans le maintien de l’état de tolérance chez les souriceaux qui ont été allaités par des mères exposées à des aérosols. Nous déterminerons si l’existence d’une réponse allergique chez la mère augmente, ou au contraire diminue, l’état de tolérance induit par l’allaitement. Enfin, nous essairons de déterminer si nos observations sont généralisables à des antigènes naturels comme ceux présents dans le pollen d’Ambroisie. La réalisation de ce projet devrait nous permettre (i) de mieux comprendre les mécanismes de tolérance néonatale et l'impact de l'allaitement maternel sur la tolérance aux antigènes environnementaux, (ii) de développer des études cliniques afin de valider nos observations chez l'homme et de proposer de nouvelles approches thérapeutiques pour la prévention des maladies allergiques.