Récepteur présynaptique métabotropique du glutamate de type 4 (mGluR4): fonctions synaptiques, mécanismes et ciblage présynaptique dans le cervelet. – PresymGluR4

Le glutamate, est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau. Il active des récepteurs ionotropiques et métabotropiques (mGluR1-8). Les mGluRs modulent la transmission excitatrice. Les circonstances dans lesquelles les mGluRs participent à des phénomènes physiopathologiques commencent à être comprises. Aussi, ces récepteurs représentent aujourd'hui une cible intéressante pour le développement de nouveaux médicaments. Parmi les mGluRs du groupe III, mGluR4 est un autorécepteur qui inhibe la transmission glutamatergique dans cortex cérébelleux et représente ainsi un modèle particulièrement favorable à l'étude de cette fonction. Nos objectifs sont d'identifier: (i) les mécanismes d'action de mGluR4 et son rôle dans la plasticité synaptique, (ii) de nouveaux ligands spécifiques de mGluR4, (iii) des partenaires protéiques de mGluR4 et (iv) leurs rôles fonctionnels dans l'adressage et la signalisation intracellulaire de ce récepteur.//Des expériences princeps nous ont permis de montrer que l'activation pharmacologique des mGluRs du groupe III déprime la transmission synaptique glutamatergique au niveau des synapses entre fibres parallèles et cellules de Purkinje, en inhibant les influx calciques présynaptiques. De plus, nous avons récemment mis en évidence, par une approche pharmacologique et à l'aide de souris déficientes en récepteurs mGluR4, que parmi les mGluR du groupe III, seul mGluR4 est impliqué au niveau de ces synapses. Dans notre projet, nous mettrons en oeuvre des approches moléculaires, appliquées à diverses préparations: culture de neurones primaires et tranches de cervelet de rongeurs. Nous utiliserons et validerons l'usage de nouveaux ligands spécifiques de mGluR4, en combinant des approches de biologie moléculaire, de biochimie et de pharmacologie, associées à des techniques d'imagerie (mesures dynamiques des variations de Ca2+ cytosolique présynaptiques et BRET) et d'électrophysiologie (patch-clamp). Des approches de protéomique fonctionnelle nous permettons d'identifier de nouveaux partenaires protéiques de mGluR4. Nous étudierons leurs rôles dans l'adressage présynaptique de mGluR4 et le couplage fonctionnel de ce récepteur à des acteurs moléculaires putatifs (canaux calciques, canaux potassiques...) impliqués dans le contrôle inhibiteur que ce récepteur exerce sur la transmission synaptique glutamatergique.//L'identification des acteurs moléculaires (nouveaux partenaires protéiques, seconds messagers, cibles putatives membranaires) interagissant avec mGluR4, nous permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le contrôle inhibiteur exercé par ce récepteur sur la transmission glutamatergique. En associant des approches pharmacologiques et fonctionnelles, nous validerons la spécificité et l'efficacité de nouveaux ligands de mGluR4. Ces outils serviront de base de développement de nouveaux médicaments dirigés contre ces récepteurs, capables de pallier les dysfonctionnements synaptiques impliquant mGluR4 dans des pathologies du système nerveux central. Nos travaux préciserons aussi les connaissances sur les interactions fonctionnelles entre mGluR4 et récepteurs présynaptiques cannabinoïdes de type 1 (CB1R) ou récepteurs à l'adénosine de type 1 (A1), dans le contrôle de la neurotransmission. L'ensemble de ces données élargira ainsi le panel des cibles thérapeutiques.