Fonction et dysfonction des cellules «transitoires» de la plaque corticale au cours du développement du cortex cérébral: génération de souris-modèles de désordres corticaux dus a des persistances et déficiences neuronales – Transient Cells

De nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques -allant de l'épilepsie au retard mental- ont pour origine une altération de processus du développement du cortex cérébral. Les progéniteurs exprimant le gène Dbx1 génèrent dans le télencéphale en développement des cellules caractérisées par une haute motilité et une durée de vie transitoire. Nous avons montré qu'un nombre très important de cellules «transitoires» existe dans le pallium, en plus des cellules de Cajal-Retzius, et que leur présence et leur disparition sont indispensables à la mise en place des circuits cérébraux fonctionnels. En utilisant des approches de traçage et d'ablation génétique chez la souris, couplées à des études de comportement, nous proposons d'étudier la fonction et dysfonction des cellules «transitoires» dans l'organisation et la désorganisation des structures corticales.//Nous avons développé une approche de génétique chez la souris permettant le traçage de sous-types cellulaires depuis leur site d'origine dans les progéniteurs jusqu'à l'âge adulte et leur ablation spécifique afin d'étudier leur rôle durant le développement et l'âge postnatal. En utilisant un marquage génétique permanent, nous avons montré qu' il existe un nombre très important de cellules «transitoires» dans la plaque corticale dès les premières stades du développement du cortex cérébral (E13). Ces cellules perdurent jusqu'à la première semaine postnatale et sont quasiment absentes chez l'adulte. Elles sont générées à la frontière pallium-souspallium caudale et se redistribuent par migration tangentielle. Nous proposons de tester l'hypothèse que les cellules «transitoires» dérivées des progéniteurs Dbx1 aient une fonction d'organisateurs structuraux au cours du développement de la plaque corticale et que ces cellules soient impliquées dans la complexification de l'organisation du néocortex chez les mammifères. Ainsi, nous proposons d'étudier: 1) les caractéristiques moléculaires des cellules « transitoires » dérivées des progéniteurs Dbx1 et leur développement -leur identité cellulaire, leur date de naissance, leur organisation spatiale et leur dates et mécanismes de disparition; 2) leur(s) fonction(s) au cours du développement du cortex cérébral en utilisant des modèles animaux de « perte » et «gain » de fonction; 3) la caractérisation des défauts de comportement produits par l'élimination ou la persistence de ces cellules et leur corrélation éventuelle avec des pathologies humaines. Ces études seront réalisées en couplant des techniques de génétique permettant le traçage et l'ablation spécifique chez la souris avec des méthodes d'embryologie classique, de vidéo-microscopie, d'analyse moléculaire et cellulaire (par étude de profil d'expression génique et culture cellulaire et organotypique), et enfin des tests de comportement.//La distribution des cellules « transitoires » de la plaque corticale dérivées des progéniteurs exprimant Dbx1 et leurs cinétiques de disparition dans le cortex moteur versus visuel semblent être différentes. Nos résultats obtenus en utilisant une approche d'ablation génétique suggèrent fortement que leur présence est absolument nécessaire à la construction de circuits neuronaux fonctionnels et qu'elle pourrait être corrélée avec l'acquisition des propriétés spécifiques des aires corticales. Nous nous attendons à pouvoir disséquer moléculairement le rôle des cellules « transitoires » dans la construction de réseaux neuronaux corticaux et à déterminer si un défaut de leur disparition chez l'animal adulte pourrait être impliqué dans des pathologies. Le système d'ablation conditionnelle devrait ainsi fournir de nouveaux outils génétiques pour créer des souris-modèles de désordres corticaux et ouvrir des perspectives pour le diagnostic des maladies développementales chez l'Homme.