Etudes génomiques et génétiques in vivo sur l'implication des miRNAs dans les pathologies neurodégénératives – NEUROMIR

De nombreux processus biologiques et pathologiques dépendent des microARN (miARN) pour leur régulation. Le but du projet NEUROMIR est d'examiner l'implication et le rôle des miARN dans les principales maladies neurodégénératives en utilisant des modèles Drosophile in vivo, avec 5 objectifs:
1) Déterminer à quel niveau la voie des miARN est altérée dans des modèles de tauopathies, de maladie de Parkinson et d'ataxies spinocérébelleuses. 2) Développer et produire des puces à miARN correspondant à la représentation la plus récente de ces molécules. 3) Décrire le transcriptome des miARN dans les différents modèles, en fonction de l'âge et en condition de stress oxydant. 4) Analyser par des études fonctionnelles in vivo si des modifications du niveau d'expression de miARN sélectionnés peuvent améliorer ou moduler les phénotypes pathologiques. 5) Identifier et valider les gènes cibles des miARN intervenant dans ces maladies et découvrir de nouvelles voies conservées mettant en jeu les miARN//Le développement de modèles chez la drosophile s'est avéré une approche efficace pour étudier les maladies neurodégénératives. Les membres du consortium NEUROMIR ont produit et utilisé des modèles drosophile d'ataxie spinocérébelleuse, de tauopathies et de la maladie de Parkinson. Plusieurs hypothèses sur les rapports entre miARN et pathogenèse seront testés sur ces modèles:
1) L'interférence directe ou indirecte des protéines pathologiques avec la machinerie des miARN sera analysée en utilisant un nouveau rapporteur in vivo de la biogenèse des miARN (automiR). 2) Les maladies neurodégénératives pourraient perturber l'activité des miARN au niveau synaptique, entraînant des dysfonctionnements neuronaux. Cette possibilité sera examinée par une méthode d'imagerie in vivo. 3) Des modifications de la transcription des miARN induites par les protéines pathologiques, l'âge et/ou le stress pourraient influencer la progression de ces maladies. La caractérisation du transcriptome des miARN dans nos modèles et chez des mouches âgées sera effectuée sur des puces à miARN incluant les miARN les plus récemment identifiés.
Pour les miARN sélectionnés dans les expériences de génomique précédentes, nous examinerons les conséquences phénotypiques (sur les neurodégénérescences, les inclusions, la longévité, la locomotion,) de la surexpression des miARN dans les neurones différenciés, soit seuls, soit co-exprimés avec les protéines pathogènes. A l'inverse, nous analyserons les conséquences d'une réduction de la dose du gène pour les miARN sélectionnés.
Pour finir, nous testerons in vivo si des antisens LNA anti-miRs dirigés contre certains des miARN sélectionnés pourraient avoir des effets protecteurs contre ces maladies. Des études bioinformatiques et génétiques permettront d'identifier les cibles des miARN jouant un rôle critique dans les processus neurodégénératifs ainsi que les voies régulées par ces miARN et conservées par l'évolution qui interviendraient dans les maladies humaines//Le projet NEUROMIR a pour but la découverte de miARN et de leurs gènes cibles impliqués dans les maladies neurodégénératives. Les compétences complémentaires rassemblées dans ce consortium offrent l'opportunité d'étudier de façon simultanée des aspects multiples du rôle des miARN dans ces pathologies, de l'analyse du génome aux études fonctionnelles. L'utilisation de modèles variés permettra d'identifier des miARN 'universels' ou spécifiques. La validation fonctionnelle des miARN sélectionnés sur la base d'étude génomique pourra être effectuée simplement grâce aux outils d'analyse génétique in vivo disponibles. Nous évaluerons également l'efficacité d'une stratégie thérapeutique innovante anti-miRs . La conservation de nombreux processus biologiques entre la drosophile et l'homme suggère que la réalisation du projet NEUROMIR permettra de faire progresser les connaissances sur les mécanismes neurodégénératifs des maladies humaines et de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques.