Implication de la d-sérine gliale dans la plasticité et la mémoire hippocampique – Hippocampla D-serine

Il est aujourd'hui admis que les cellules gliales participent de manière active au développement des synapses, à la transmission synaptique, à l'excitabilité neuronale et à la neurogénèse adulte. Ces résultats ont donné naissance au concept de la synapse tripartite qui considère la glie comme un acteur à part entière des synapses chimiques. L'objectif général de ce projet est de démontrer la contribution des cellules gliales aux fonctions hippocampiques. Depuis la découverte que les cellules gliales synthétisaient et libéraient la d-sérine, un ligand endogène des récepteurs NMDA, il a été proposé que la glie contribuait ainsi aux processus mettant en jeu ces récepteurs, depuis la plasticité synaptique jusqu'aux fonctions cognitives. Pour établir le rôle de la d-sérine d'origine gliale dans la plasticité synaptique, la neurogénèse et la mémoire, notre étude intégrera différentes échelles d'analyse depuis le niveau cellulaire jusqu'au comportement.//Notre projet comprend 3 parties:
1) Etablir les contributions respectives de la d-sérine et de la glycine dans l'activité des récepteurs NMDA (RNMDA) dans la région CA1 et le gyrus denté (DG) de l'hippocampe. Nous nous intéresserons aux RNMDA synaptiques et extrasynaptiques puisqu'ils semblent être impliqués dans des processus distincts. Dans ce contexte, nous explorerons également les modalités de libération de la d-sérine à partir des astrocytes et la possibilité qu'elle soit co-libérée avec le glutamate. Ces expériences reposeront sur l'utilisation d'enzymes dégradant spécifiquement la d-sérine et la glycine, ainsi que sur l'emploi d'un inhibiteur de la fonction gliale.
2) Analyser l'impact de la d-serine gliale sur la plasticité synaptique hippocampique qui dans les régions étudiées dépend des RNMDA. Pour cela nous étudierons la potentialisation et la dépression à long terme ainsi que la dépotentialisation dans des conditions où les taux de d-sérine et de glycine sont modifiés.
3) Etablir une relation entre d-sérine, mémoire spatiale et neurogénèse hippocampique. Nous étudierons dans quelle mesure les performances mnésiques sont corrélées aux taux de d-sérine et si, réciproquement, ces performances sont affectées par des modifications de ces taux. Cette partie du projet inclura l'étude de rats âgés chez lesquels la plasticité hippocampique et la mémoire spatiale sont altérées. Nous chercherons à pallier les déficits mnésiques et les altérations de neurogénèse observées chez certains rats vieux par des traitements visant à augmenter les taux de d-serine. Finalement, nous étudierons dans quelle mesure l'apprentissage influence les taux endogènes de d-sérine dans l'hippocampe.
Ce projet combinera des approches moléculaires, biochimiques, électrochimiques, éléctrophysiologiques, anatomiques, pharmacologiques et comportementales.//Notre projet de recherche nous permettra d'approfondir nos connaissances sur le rôle fonctionnel de la d-sérine d'origine gliale dans les fonctions hippocampiques. Nous établirons la contribution de la d-sérine dans l'activité des récepteurs NMDA et la plasticité qui en dépend dans la région CA1 et le gyrus denté. Nous caractériserons les modalités de libération de la d-sérine et sa dépendance vis-à-vis de l'activité synaptique. Nous déterminerons si les performances mnésiques et la neurogénèse sont corrélées aux taux de d-sérine dans l'hippocampe. En prenant en compte l'existence de différences individuelles, nous définirons le rôle de la d-sérine dans le déclin des capacités mnésiques et de la plasticité hippocampique au cours du vieillissement. Ces connaissances sont aujourd'hui essentielles au dévelippement de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur la d-sérine afin de traiter les nombreuses pathologies comportementales liées au vieillissement et à des déficits cognitifs.