GEnétique, NEuropSychologie, Imagerie cérébrale fonctionnelle des conduites Suicidaires – GENESIS

Les conduites suicidaires représentent un problème majeur de santé publique (11000 décès annuels en France). Parmi les nombreux facteurs de risque suicidaire, les données de la génétique classique et le développement récent de la génétique moléculaire suggèrent l'existence d'une vulnérabilité génétique particulière pour les CS et les comportements impulsifs. Un dysfonctionnement du système sérotoninergique est clairement impliqué dans la physiopathologie des CS et de l'impulsivité. Notre groupe a rapporté l'association de gènes codant pour des protéines impliquées dans le métabolisme de la sérotonine, avec les CS et des sous-types particuliers (violence, récidive). Toutefois, la littérature rapporte des résultats discordants, notamment du fait de l'hétérogénéité clinique et génétique des CS. Il est donc indispensable d'une part de confirmer nos résultats, d'autre part de préciser l'origine exacte de l'association entre les marqueurs génétiques testés et les CS.//Pour faire face à ces limites méthodologiques, notre groupe a réuni depuis 10 ans des données cliniques et l'ADN de 1960 patients suicidants. L'objectif de notre étude est de tester chez des patients ayant commis un geste suicidaire, l'existence d'associations entre différents gènes marqueurs du système sérotoninergique et la mesure de phénotypes intermédiaires mesurables quantitativement et/ou qualitativement, comme alternative à la classique approche syndromique. L'originalité de notre approche est d'effectuer un démembrement phénotypique afin d'identifier des sous-groupes homogènes pertinents pour l'analyse des facteurs de susceptibilité génétique. Pour réaliser ce démembrement, nous combinons de multiples approches incluant (i) une caractérisation clinique des CS, (ii) l'identification de dysrégulations dans les processus cognitifs et émotionnels spécifiques des CS par des études de neuropsychologie et de psychophysiologie, (iii) la description anatomique et fonctionnelle du cerveau des patients par des études de neuro-imagerie, et (iv) une exploration génétique approfondie associant une analyse de l'ensemble du génome à une analyse de gènes candidats fonctionnels. L'étude des traits intermédiaires quantitatifs, en permettant une identification plus précise des éléments constitutifs du trouble, pourront aider à la définition du phénotype et donc a fortiori au génotype recherché dans le cadre d'études d'association. Une deuxième partie de l'étude, sera d'évaluer le rôle prédictif sur la récidive suicidaire des facteurs de vulnérabilité aux conduites suicidaires, au cours d'un suivi prospectif de 2 ans de 450 patients suicidants. Nous rechercherons la valeur prédictive de facteurs impliqués dans la vulnérabilité suicidaire, à la fois cliniques (personnalité), neuropsychologiques, génétiques et environnementaux. Nous testerons notamment les interactions entre gènes et facteurs environnementaux précoces (maltraitance infantile) ou plus tardifs (événements de vie).//Cette approche multidisciplinaire devrait non seulement nous permettre d'identifier les facteurs de susceptibilité génétique responsables de certains troubles, caractéristiques de sous-groupes de patients suicidants, mais également d'identifier les mécanismes moléculaires qui sont altérés chez ces patients. Les conduites suicidaires représentent une priorité de santé publique en France, du fait de leur morbi-mortalité, mais aussi un phénomène particulièrement complexe à appréhender du fait de leur caractère multifactoriel. Les stratégies de soins comme les traitements actuels ont une efficacité limitée. L'identification de ces facteurs de susceptibilité génétique et des mécanismes moléculaires qu'ils influencent devrait accroître nos connaissances sur les cibles neurales atteintes et nous permettre le développement de nouvelles voies thérapeutiques.