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Projet collaboratif ANR-NSC (Taiwan) : facteurs angiogéniques et signalisation, structure et fonction – Angio-ANR_NSC

Résumé de soumission

Le projet présenté à l'ANR et au NSC (Taiwan) s'intègre dans l'effort continuel des partenaires pour obtenir des meilleures connaissances sur le rôle et mécanisme d'action des chimiokines CXCL4 et CXCL4L1 et des molécules bioactives dérivées des venins de serpent. L'intéraction entre le laboratoire dui Pr. A. Bikfalvi (INSERM E113) et du Pr. W. Wu (Dept of Life Science, Taiwan) est critique pour le déroulement du projet car l'INSERM E113 est spécialiste des études fonctionnelles liées à l'angiogenèse tandis que le Dept of Life Sciences est expert dans l'étude des structures des protéines et des intéractions moléculaires. Ceci constitue une valeur ajoutée pour la réalisation du projet. Le projet présente 3 objectifs principaux : Objectif 1 : Etudes fonctionnelles des chimiokines CXCL4 et CXCL4L1 dans l'angiogenèse Le rôle et mécanisme d'action des chimiokines CXCL4 et CXCL4L1 n'est pas clairement compris. La surexpression de CXCL4 a un effet significatif sur l'inhibition du développement tumoral. Nous avons montré que CXCL4 inhibait l'angiogenèse par un mécanisme partiellement dépendent de l'association aux facteurs angiogéniques. Un récepteur pour le CXCL4 (CXCR 3B)a été aussi décrit. Nous avons aussi montré que CXCL4 interagissait avec les intégrines αvβ3. Par ailleurs, nous avons récemment étudié une nouvelle forme de CXCL4 appelée CXCL4L1 qui présenterait une activité anti-angiogénique accrue. Le rôle exact et mécanisme d'action de cette molécule n'est pas connu. Nous étudierons ici plus en detail : 1- L'Homo-et hétérodimerisation de CXCL4 et CXCL4L1 2- De nouveaux partenaires de liaison aux CXCL4 et CXCL4L1 2- Les effets comparatifs de CXCL4 et CXCL4L1 in vivo sur l'angiogenèse 4- Le rôle comparatif de CXCL4 et CXCL4L1 sur le développement tumoral 5- Les effets de CXCL4 et CXCL4L1 in vivo dépendents des intégrines 6- l'internalisation et processing intracellulaire de CXCL4 et CXCL4L1 Objective 2 : Biologie structurale de CXCL4/CXCL4L1 Nous allons déterminer les structures de CXCL4 et CXCL4L1 en présence et absence de leurs cibles potentielles (FGF-2, VEGF, integrin αvβ3, CXCR 3B, et 1 nouveau partenaire identifié au cours du projet) en utilisant NMR et diffraction aux rayons X. Objective 3 : Etudes fonctionnelles et structurales d'inhibiteurs pharmacologiques derivés de venin de serpents Nous voulons développer de nouveaux inhibiteurs de l'angiogenèse à partir de protéines issues de venins de serpents. Les mécanismes d'action précises et les rôles de CTXs et Atragin seront abordés. Les deux molécules interagissent avec l'intégrine αvβ3. Nous nous proposons donc de étudier les structures des complexes CTX/αvβ3 et Atragin/αvβ3 pour La NMR ou diffraction aux rayons X. Une méthode alternative, le Cryo-EM sur molécule isolée, sera utilisée si la NMR ou la diffraction aux rayons X ne donnent pas de résultats. Les structures obtenues seront ensuite explorées par mutagénèse dirigée pour aboutir à des inhibiteurs dépourvus de leurs effets cytotoxiques.

Coordination du projet

Andreas Bikfalvi (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 210 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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