Nouvelle génération d'antirétroviraux ciblant les interactions hôte-virus – DTHVI

Les therapies anti-VIH hautement actives (HAART) ont bouleversé l'évolution de l'infection VIH, mais ne permettent pas d'éradiquer le virus. Ces traitements prolongés s'accompagnent d'une toxicité non négligeable et de l'apparition de virus résistants. Il y a un besoin urgent de développer de nouvelles thérapies pour lutter contre la résistance virale, la toxicité à long terme des drogues, et la persistance du virus dans des réservoirs. CellVir en tant que start up en Biotechnologie, propose de développer de nouvelles drogues anti-VIH sur un concept original : cibler les interactions hôte-virus requises pour la réplication virale plutôt que les protéines virales directement. CellVir a acquis les droits des brevets sur les cofacteurs cellulaires du virus découverts dans le laboratoire de R. Benarous. Dans ce projet, CellVir, avec les équipes académiques de S. Emiliani (Institut Cochin), et M. Ruff dans le laboratoire de Dino Moras à l'IGBMC, entend développer des anti-intégrase VIH (IN) en ciblant trois cofacteurs de IN requis pour l'intégration et la réplication du VIH par : 1- criblage d'une chimiothèque de molécules naturelles pour des inhibiteurs d'interaction IN/cofacteur ; 2- évaluation de l'activité anti-HIV des inhibiteurs ; 3- Optimisation de leads par chimie médicinale; 4- Tests précliniques in vivo dans le modèle maccaque; 5-approche rational drug design par détermination de la structure 3D des complexes IN/cofacteurs par cristallography RX, docking des leads.
1- Pour lutter contre la capacité du virus à sélectionner des mutations de résistance, l'approche innovante de CellVir, c'est de cibler des interfaces virales avec des cofacteurs cellulaires très stables, qui seront moins tolérantes aux mutations que les sites catalytiques d'enzymes virales hautement variables : il s'agit d'élever la barrière génétique au taux de mutations du virus.
2- Pour lutter contre la persistance du virus dans des réservoirs, CellVir propose de cibler les cofacteurs de IN requis pour l'intégration. Ainsi, les anti-IN de CellVir, en ciblant l'inhibition d'interactions qui sont indépendantes du site catalytique de IN, auront l'avantage innovant d'être complémentaires et non redondants avec les anti-IN développés par inhibition d'activité catalytique.
3- La toxicité des drogues actuelles anti-VIH est liée, en grande partie, au fait quelles inhibent des activités enzymatiques fondamentales, retrouvées dans les cellules humaines (exp: DNA pol. et protéolyse). En ciblant non plus des activités enzymatiques, mais des domaines précis d'interaction avec des cofacteurs, on peut espérer une moindre toxicité par rapport aux traitements actuels.
4-Les autres aspects innovants du projet concernent l'approche criblage par HTRF, l'utilisation de chimiothèques de produits naturels, la combinaison avec le criblage, d'une approche structurale, par cristallography des complexes, et rational drug design par docking et modelling des hits ou leads.
Le consortium est constitué d'une Start up en Biotechnologie, CellVir, et de deux laboratoires académiques aux compétences très complémentaires :
1- L'équipe CellVir des experts très expérimentés en Virologie et développement de drogues : R. Benarous, CSO, responsable du projet, expert en virologie moléculaire du VIH ; A. Frydman, Directeur du développement Pharmaceutique, ex Directeur R&D chez Lafon et Cephalon, sera chargé du process Lead optimisation avec J.M. Paris, expert en Chimie Médicinale, ex CSO du département Chimie et Biotechnologie de Rhodia ; et J. Derégnaucourt, Vice-Président de CellVir, Senior exécutive de Pierre Fabre ; T. Bader, ex project leader chez Pfizer, en charge des essais de criblage, R. Platford, MBA, CellVir CEO en charge de la partie administrative.
2- S. Emiliani (Institut Cochin) expert en HIV est en char