ImmuTune - Un programme de recherche sur deux anticorps monoclonaux anti-LAG-3 – ImmuTune

L'objectif de ce projet de recherche est de développer des preuves de concept pour deux anticorps monoclonaux (Acm) reconnaissant la molécule LAG-3, un immunomodulateur jouant un rôle clef.

Les fonctions immunitaires ciblées sont:

i- l'ADCC et la CDC dans le cas d'un Acm murin déplétant (cytotoxique après chimérisation avec une région IgG1 Fc humaine)

ii- l'inhibition de la signalisation LAG-3 négative dans les cellules T effectrices, soit par une action directe,soit par l'indermédiaire de l'activité suppressive des cellules T régulatrices (Tregs) dans le cas d'un Acm murin antagoniste.

Dans deux ans, les résultats des études chez le singe et des tests sur des PBMCs de patients utilisant ces Acm chimériques de haute affinité conduiront à une décision de type GO/NO GO pour entamer un développement préclinique.

Ainsi, l'utilisation du rôle de LAG-3 dans la régulation négative de la réponse T conduira au développement de deux Acm thérapeutiques avec les applications médicales suivantes:

- un Acm déplétant qui tue les cellules T activées pour diminuer les réponses T délétères en transplantation et dans les maladies auto-immunes

- un Acm antagoniste qui inhibe la régulation négative des cellules T pour augmenter l'efficacité des réponses T contre les tumeurs.

L'importance de ce travail de ce travail de recherche est souligné par le coût futur associé au développement préclinique et clinique: typiquement 5 millions d'Euros par Acm jusqu'au Phase II.RESUME PROJET – Caractere innovant / avantage concurrentiel / contexte scientifique et concurrentiel international& En 2006, 6 tonnes d'Acm thérapeutiques commercialisés seront produits. Beaucoup sont déjà des blockbusters et le nombre d'indications enregistrées ne cesse de s'accroître. Parmi les 25 Acms qui sont susceptibles d'être enregistrés dans les 6 prochaines années, de nombreux produits sont des me-too dirigés contre des cibles connues (ex: nouvel anti-CD4, CD20, CD25, etc...) et pour cette raison des anticorps spécifiques pour des immunomodulateurs innovants comme LAG-3 seront fortement appréciés par le marché.

Anticorps LAG-3 déplétants:
LAG-3 est un marqueur des cellules T effectrices récemment activées. Environ 1-5 % des cellules T circulantes dans le sang expriment LAG-3 à leur surface. Dépléter les cellules T effectrices LAG-3+ va conduire à une immunosuppression ciblée qui devrait permettre d'obtenir un index thérapeutique supérieur comparé aux agents immunosuppresseurs classiques. Une telle thérapie ciblée induisant des effets à long terme avec un nombre minimal d'injections d'anticorps est une approche prometteuse dans les maladies autoimmunes.

Anticorps LAG-3 antagonistes:
Peu de molécules ont été identifiées comme régulateurs négatifs de la fonction T. L'une d'entre elles, CTLA-4, a attiré l'attention en faisant l'objet d'un accord de 530 millions de dollars entre BMS et Medarex mais l'Acm n'inhibe pas l'activité Treg. Ainsi, LAG-3 est actuellement la seule cible pour un anticorps antagoniste qui active les T effectrices et inhibe l'activité Treg.RESUME PROJET – Partenariat (competence, complementarite)& Le consortium du projet a mis en place un groupe multidisciplinaire engagé dans le développement d'anticorps thérapeutiques et des techniques les plus récentes dans ce domaine.

Le consortium intègre des compétences de haut niveau dans:

- les méthodes de génération d'Ac monoclonaux de haute affinité
- la méthologie des vecteurs de forte expression (MARtech)
- la méthodologie des bioréacteurs 40 litres en mode fed-batch
- l'analyse en temps réel de la liaison des Ac monoclonaux sur des cellules vivantes (nouvelle application Biacore)
- les systèmes in vitro et in vivo pour tester l'activité biologiques des anticorps thérapeutiques, y compris des études immunologiques et de challenge (allogreffe rénale, DTH) chez les primates
- un centre clinique et de recherche reconnu en dermatologie (psoriasis, mélanome)
- un centre clinique et de recherche reco