Rôle du tissu adipeux dans l'évolutivité des complications métaboliques du retard de croissance intra-utérin: exemples d'interaction gènes-environnement intra-utérin dans la cohorte de Haguenau – THE HAGUENAU STUDY

Les données épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru pour le syndrome métabolique (SM) et l'insulino-résistance (IR) chez les sujets nés après un retard de croissance intra-utérin (RCIU). Les adultes nés RCIU ont un excès de tissu adipeux (TA) avec des fonctions métaboliques et hormonales dérégulées en même temps que IR et SM. Nous faisons l'hypothèse que TA, très atteint par la restriction de croissance fœtale, est à l'origine des complications métaboliques non seulement pendant la période périnatale mais aussi par un processus évolutif chez l'adulte. Nos buts sont 1) de tester cette évolutivité rapide des complications métaboliques en relation avec TA chez l'adulte 2) de caractériser des polymorphismes du TA associés à RCIU dans nos études préliminaires 3) et de tester l'interaction de ces gènes avec la progression des complications métaboliques. Nous utiliserons la cohorte de Haguenau, cohorte de population sélectionnée sur les données de naissance.
La cohorte de Haguenau comprend 734 sujets RCIU (poids de naissance < 10° pecentile) et 886 témoins (25°< PN <75° perc.) nés entre 1971-85. L'évolutivité de IR et MS sera mesurée sur des paramètres déjà mesurés chez tous les sujets 7-10 ans auparavant et qui comprennent composition corporelle (IMC, masse grasse et répartition), IR (HOMA), tolérance au glucose (HGPO), profil lipidique et tension artérielle ainsi que CRP et le relevé de variables confondantes pour IR. La fonction du TA sera basée sur la mesure des concentrations de leptine et d'adiponectine. IR et la fréquence de SM seront comparées entre les deux groupes. La progression de IR et SM sera rapportée au gain d'adiposité et comparée entre les deux groupes (en testant l'interaction). Une collection d'ADN existe pour la cohorte et pour 533 familles nucléaires. Nous avons utilisé une méthode nouvelle de cartographie génomique par SNP sur ADN poolés et comparé les fréquences alléliques de 200 sujets avec RCIU familial et 200 témoins. 25 SNPs de 19 gènes référencés montraient une association avec le RCIU à p <10-5, dix de ces gènes étant exprimés dans le TA, pour qui nous allons maintenant combiner les études d'association et familiales. Soixante SNP identifiés vont être génotypés chez 3058 individus (RCIU, témoins et familles) en utilisant la technique SNPlex multiplex ABI. La recherche de polymorphismes fonctionnels sera faite à partir des SNP ou des haplotypes qui auront fait preuve d'une association significative avec le RCIU. Puis l'interaction de ces gènes avec l'évolutivité des complications métaboliques sera testée par comparaison dans les deux groupes RCIU et témoins.
L'observation phénotypique sera faite à l'hôpital de Haguenau sous la responsabilité de INSERM U690 qui assurer a le recrutement des sujets sur deux ans. U690 assure également les dosages hormonaux, les analyses statistiques et le maintien de la cohorte. Les tes tests et les analyses génétiques seront assurés par le groupe de Lille.
En se basant sur l'observation prolongée et minutieuse d'une cohorte qui est unique et reconnue internationalement, et qui a atteint un âge critique pour SM et IR, on s'attend à observer que les sujets RCIU ont non seulement et fréquemment des complications métaboliques mais aussi que celles-ci évoluent rapidement en rapport avec des modifications quantitatives et fonctionnelles du TA. Grâce à la cartographie génomique par SNP,nous avons des résultats prometteurs sur 6 gènes du TA qui jusqu'ici n'avaient pas été associés au RCIU. Il faut maintenant mieux caractériser les polymorphismes par étude d'association et des familles. De plus, nous espérons montrer une interaction entre ces gènes et l'évolutivité des complications. Ces résultats généreront des hypothèses mécanistiques qui pourront être testées, pour l'aspect épidémiologique, sur toue la cohorte et, sur un plan plus physiologique, sur