Comprendre les effets anti-ischémiques de l'oestradiol (E2) et de molécules apparentées pour optimiser la protection tissulaire. – ISCHERMDIOL

Outre leurs effets sur la reproduction, les oestrogènes exercent de nombreuses actions dans les tissus extrareproducteurs, comme des effets protecteurs dans des modèles d'ischémie myocardique ou cérébrale, mais aussi cutané (modèle murin de nécrose de lambeaux cutané, non publié).
L'E2 prévient l'apoptose de différents types cellulaires, accélère la cicatrisation et mobilise les Progéniteurs Endothéliaux Circulants. L'E2 augmente la production de NO et de de facteurs de croissance comme le VEGF et le FGF2, et prévient le stress oxydant, un acteur clé des lésions d'ischémie/reperfusion.
L'E2 induit des actions non seulement par des effets « génomiques » classiques (cascades complexes de modulation de l'expression génique), mais aussi via des effets à court terme « non génomiques » (activation de la voie de la PI3 kinase/Akt ou des MAP kinases). De façon intéressante, ces mêmes voies ont été récemment reconnues comme des voies « de kinase protectrice induite par la reperfusion (RISK)
Ces actions de l'E2, en particulier les effets à court terme, peuvent largement contribuer à leurs effets protecteurs dans ces situations d'ischémie. Le but de ce présent projet est de connecter des quatre équipes expertes dans les domaine des oestrogènes (I et IV) et dans l'ischémie myocardique et coronaire (II et III) afin :
1) d'optimiser la dose, la durée et le mode d'administration de l'E2 dans des modèles expérimentaux d'ischémie cardiaque et dans un modèle de lambeaux cutanés. En particulier, la comparaison des effets protecteurs à court et à long terme de l'E2 dans différents contextes spécifiques d'ischémie tissulaire sera étudiée.
2) d'approfondir notre connaissance des mécanismes anti-ischémiques de l'E2 à l'échelle cellulaire (in vitro) et dans des modèles intégrés (in vivo). Il est probable qu'au moins un certain nombre de ces mécanismes protecteurs soit partagé au niveau du coeur, de la peau et du cerveau. Connecter et échanger des concepts et des outils devrait permettre d'établir une hiérarchie dans ces différents mécanismes et de définir de nouvelles cibles dans la physiopathologie ischémique, une étape clé dans la stratégie pour combattre les complications de l'ischémie dans de futures associations thérapeutiques.
3) de définir des critères permettant de screener des modulateurs sélectifs des récepteurs des estrogènes (SERMs), car tous les effets induits par l'E2 pourraient ne pas être bénéfiques pour traiter l'ischémie. Plusieurs compagnies pharmaceutiques développent actuellement des SERMs qui conservent certains, mais pas tous, les effets de l'E2. Définir les mécanismes anti-ischémiques de l'E2 pourrait permettre de proposer des modèles expérimentaux pour screener les effets considérés comme « bénéfiques » (comme la protection endothéliale) et ceux considérés comme « non désirables » (comme les effets pro-inflammatoires) dans un contexte d'ischémie, et sélectionner ainsi un SERM anti-ischémique optimal.
Ces approches expérimentales sont cruciales pour préparer des essais cliniques dans le champ de l'ischémie myocardique et de la prévention de la nécrose de lambeaux cutanés. Ainsi, le bénéfice exact que l'on peut attendre des effets à court terme de l'E2 sera d'abord optimisé dans des modèles animaux. En fonction de ces résultats, des protocoles de recherche clinique seront concus avec l'E2, dont la sécurité d'emploi à court terme est bien reconnue. Cependant, tous les effets induits par l'E2, et en particulier certains effets génomiques à long terme, peuvent ne pas être tous souhaitables pour traiter l'ischémie. Les concepts et les outils développées par les 4 groupes de recherche de ce projet devraient permettre de sélectionner le(s) SERM(s) le(s) plus approprié(s). Ainsi, en fonction avec ces résultats, des essais cliniques seront conçus avec le SERM ayant les meilleures propriétés «anti-ischémiques».