LA CIRRHOSE : UN PROCESSUS DE SENESCENCE REVERSIBLE? – HEPATOCYTE ET FIBROSE

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs: La fibrose est un processus induit par des agents hépatotoxiques variés qui entraînent un recrutement de cellules inflammatoires, une activation de cellules étoilées aboutissant à une production excessive de matrice extracellulaire, et finalement à une cirrhose. L'hépatocyte n'est pas indemne dans ce processus, les agents fibrogéniques entraînant une altération de sa fonction mitochondriale et de ses capacités prolifératives. Il est suggéré mais non démontré que ces modifications de l'hépatocyte précipitent sa sénescence, liant ainsi les deux processus, vieillissement et fibrose. Néanmoins, il est désormais acquis que la cirrhose peut régresser. Les objectifs de ce projet sont 1) de définir si la modulation de la capacité proliférative des hépatocytes intervient dans la fibrogenèse hépatique, 2) d'étudier le rôle de la dysfonction mitochondriale hépatocytaire au cours de ce processus et 3) d'étudier la corrélation entre la sénescence hépatocytaire et la régression de la cirrhose.RESUME PROJET – Description: Pour répondre au premier objectif, nous comparerons le développement de la fibrose hépatique induite chez la souris âgée et chez la souris jeune, ainsi que dans des modèles animaux transgéniques dont la capacité proliférative hépatocytaire est préservée ou au contraire bloquée. Dans une seconde partie, nous étudierons la progression de la fibrose dans une lignée de souris dont la fonction mitochondriale hépatocytaire est protégée des espèces radicalaires de l'oxygène induites par des agents fibrogéniques. Dans cette partie expérimentale, la fibrose sera induite soit par le CCl4 soit par un régime reproduisant une stéatohépatite non alcoolique (modèle de NASH). Par ailleurs, l'équipe 2 dispose d'une tissuthèque documentée de patients cirrhotiques qui, pour certains, a régressé après traitement. Grâce à l'expertise de l'équipe 3, nous étudierons donc en parallèle les modifications de la fonction mitochondriale dans ces échantillons de foies humains.
Enfin, le rôle de la sénescence hépatocytaire dans la régression de la cirrhose sera étudié non seulement dans les modèles animaux pré-cités mais également en recherchant sur les échantillons humains des marqueurs qui pourraient être considérés comme des facteurs pronostics de régression. En utilisant des puces dédiées, nous comparerons l'expression de différents gènes dans des biopsies de patients ayant ou n'ayant pas vu leur cirrhose régresser après traitement. Ces marqueurs seront dans un premier temps recherchés parmi les gènes cellulaires de la sénescence, du cycle, du stress oxydant, de l'inflammation et enfin, de certains gènes de la fonction mitochondriale.
RESUME PROJET – Resultats attendus: Les expériences proposées sur les différents modèles animaux transgéniques permettront de déterminer si le blocage ou la diminution de la capacité régénérative des hépatocytes participe ou non à la mise en place de la fibrose et à la régression de la cirrhose. Par ailleurs, elles définiront les conséquences de la protection hépatocytaire de la voie apoptotique mitochondriale sur la progression de la fibrose.
L'analyse de la collection de biopsies humaines tentera d'établir une corrélation entre l'altération des fonctions mitochondriales et la fibrogenèse et de mettre à jour un ou des marqueurs associés à une capacité de régresser les lésions de cirrhose.
L'ensemble de ces données devraient permettre de mieux comprendre l'implication de l'hépatocyte dans le processus fibrogénique et sa régression et pourraient ouvrir vers de nouvelles approches thérapeutiques visant à promouvoir la prolifération hépatocytaire et/ou à préserver sa fonction mitochondriale.