Etude génomique de la variabilité interindividuelles de la densité osseuse – BMD LD-mapping

Les avancées récentes de la cartographie du génome humain optimisent l'utilisation de l'information sur le déséquilibre de liaison (LD) pour guider la sélection des marqueurs les plus informatifs. Combinées aux techniques de génotypage à haut-débit, il est maintenant envisageable d'étudier de façon exhaustive une grande part de la variabilité génétique. L'ostéoporose et ses traits associés, la densité osseuse (BMD), ont une étiologie complexe expliquée en partie par un ou plusieurs gènes, non encore identifiés, interagissant entre eux et avec des facteurs de l'environnement. Notre stratégie d'étude inclut l'identification de régions du génome positives pour la liaison à BMD, via un criblage du génome dans les familles NEMO; la cartographie fine de ces régions afin de réduire l'intervalle de liaison et le nombre de gènes candidats; l'identification du(des) gène(s) impliqué(s) par étude d'association ; et réplication dans un échantillon indépendant de sujets non apparentés.
L'objectif principal est d'identifier les gènes de BMD par une analyse systématique de 6 régions de liaison. Ces régions ont été mises en évidence par notre criblage du génome. Certaines de ces régions contiennent des gènes candidates pour la BMD ou sont cohérentes avec les régions obtenues par d'autres criblages du génome. Nous faisons l'hypothèse que ces résultats reflètent l'action d'un ou plusieurs gènes impliqués dans la variabilité de la BMD au col du fémur (FN-BMD) et/ou rachis lombaire (LS-BMD), et que les variants causaux peuvent être mis en évidence par une étude d'association en cartographie fine de LD. Pour tester ces hypothèses, nous proposons de développer les recherches suivantes:
1- Réaliser une étude de cartographie fine, par analyse de liaison, des 6 régions de liaison dans l'échantillon de familles NEMO en augmentant le nombre de marqueurs microsatellites étudiés (distance de 3cM).
2- Etendre l'étude des régions par la recherche d'association. Nous procéderons en fonction des résultats obtenus en R-1. a/ Si l'intervalle de liaison est suffisamment réduit, nous conduirons une étude d'association en examinant, quasi-exhaustivement, l'ensemble de la variabilité génétique présente dans l'intervalle; B/ Dans les autres cas, nous focaliserons la recherche d'association à la variabilité génétique de gènes, potentiellement importants pour l'ostéoporose, localisés dans l'intervalle de liaison.
3- Evaluer la cohérence des résultats d'association : A/ La liaison génétique est-elle expliquée par le(s) polymorphismes associés? B/ Quel part de la variance du BMD est expliquée par le(s) polymorphismes associés?
4- Tester l'implication des polymorphismes détectés en R-2-3, dans un échantillon de sujets non apparentés
La recherche d'association par criblage de LD combinant à la fois une approche systématique et une approche « gènes candidats », dans un échantillon de familles et de sujets non apparentés, phénotypiquement et cliniquement bien caractérisés, devrait nous permettre de mettre en évidence et d'identifier les variants génétiques expliquant une grande part de la variance interindividuelle de la BMD. Ces variants et leurs gènes pourront être caractérisés cliniquement et épidémiologiquement par d'autres recherches. L'objectif final étant de mieux connaître la physiopathologie de l'ostéoporose, de permettre le développement de nouvelles cibles thérapeutiques et, ainsi, d'améliorer les traitements chez ces patients.