Rôle des récepteurs de neuropeptides RF-amides mammifères dans la modulation de la douleur et la tolérance aux effets analgésiques des opiacés. – Pain and RF-amides

Aujourd'hui, les opiacés demeurent les analgésiques les plus utilisés pour lutter contre les douleurs sévères, qu'elles soient aiguës ou chroniques. Leur utilisation est cependant limitée par le développement de la tolérance. Il est classiquement proposé que ce phénomène est relié à la désensibilisation des récepteurs opioïdes. Une hypothèse alternative est que la stimulation de ces récepteurs déclencherait l'activation secondaire de systèmes anti-opioïdes qui généreraient de l'hyperalgésie diminuant ainsi en retour l'effet analgésique de l'opiacé. Ce processus a été mis en évidence à la fois chez l'homme et le rat chez qui les traitements opiacés induisent une hyperalgésie secondaire de longue durée (jour/semaines). De plus, certaines douleurs chroniques, souvent résistantes aux analgésiques opiacés, sont fréquemment associées à une hypersensibilité à la douleur suggérant une implication des systèmes anti-opioïdes.
Les antagonistes des récepteurs anti-opioïdes pourraient donc représenter une stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement de cette hypersensibilité en particulier lorsqu'un traitement opiacé est administré. Plusieurs systèmes neuromodulateurs, dont le système du neuropeptide FF (NPFF), répondent aux critères des anti-opioïdes. Ce peptide appartient à la famille des peptides RF-amides qui présentent tous le di-peptide Arg-Phe-NH2 à leur extrémité carboxyl-terminale. Chez les mammifères, environ dix peptides RF-amides ciblant cinq récepteurs couplés aux protéines G ont été identifiés. Des résultats récents suggèrent que plusieurs de ces peptides sont impliqués dans le contrôle de la douleur. Cependant, l'absence d'outils pharmacologiques pour ces récepteurs limite fortement l'étude du rôle de ces systèmes in vivo. L'objectif principal de ce projet est d'allier le savoir faire de quatre équipes aux champs disciplinaires complémentaires afin de générer les outils pharmacologiques indispensables pour aborder l'étude des fonctions modulées par ces récepteurs. Dans cette optique, nous avons généré une chimiothèque de dérivés du di-peptide Arg-Phe-NH2 qui nous a déjà permis d'identifier, avec succès, un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs du NPFF, capable de prévenir à la fois l'hyperalgésie induite par les opiacés et la tolérance à leurs effets analgésiques. Cette étude démontre qu'une telle chimiothèque représente un outil unique contenant probablement des ligands pour chacun des récepteurs RF-amides. Dans un premier temps, nous criblerons cette chimiothèque avec les récepteurs RF-amides mammifères afin d'identifier des ligands sélectifs de chacun d'eux. Ces ligands seront utilisés pour étudier le rôle de ces récepteurs à la fois dans des modèles cellulaires et comportementaux (douleur/analgésie). En parallèle, un knockout conditionnel du récepteur GPR10 sera généré afin d'identifier les structures impliquées dans l'action anti-opioïde de ce système.
Dans l'ensemble, nos résultats permettront de déterminer le rôle respectif de chaque récepteur RF-amide dans la perception de la douleur et leur potentiel en tant que nouvelle cible pharmacologique pour s'opposer à la transition de la douleur aiguë à la douleur chronique ainsi qu'au développement de la tolérance aux effets analgésiques des opiacés. Les ligands qui présenteront une activité pharmacologique intéressante feront l'objet de dépôts de brevets.