Approche multidisciplinaire incluant la génétique, la biochimie et la neuroimagerie pour l'exploration du trouble bipolaire – MANAGE_BPAS

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs
Affectant plus de 1% de la population, le trouble bipolaire est l'une des maladies mentales les plus fréquentes. Il se manifeste par l'alternance de périodes de profondes dépression et d'humeur excessivement élevée ou irritable. S'il est non traité, le trouble bipolaire présente un très mauvais pronostic, avec un décès par suicide dans 20% des cas. A ce jour, l'étiologie et la pathophysiologie de cette maladie restent inconnues et aucun marqueur biologique n'a pu y être associé. Bien que les études de jumeaux et d'adoption suggèrent un rôle prépondérant de facteurs génétiques lors d'agrégation familiale, aucune mutation causale n'a été identifiée. Les analyses globales du génome ont permis de détecter plusieurs régions chromosomiques liées au trouble bipolaire, mais la plupart de ces résultats sont contradictoires. Ces divergences sont expliquées par l'hétérogénéité clinique et génétique de la pathologie et par l'absence de validité génétique des classifications psychiatriques.RESUME PROJET – Description
Pour faire face à ces limites méthodologiques, notre équipe a réuni depuis 10 ans des données cliniques et l'ADN de 874 patients bipolaires et de leurs apparentés. L'originalité de notre approche est de ne plus étudier ce trouble en s'appuyant sur la nosographie traditionnelle, mais en effectuant un démembrement phénotypique afin d'identifier des sous-groupes homogènes pertinents pour l'analyse des facteurs de susceptibilité génétique. Pour réaliser ce démembrement, nous combinons de multiples approches incluant (i) une caractérisation clinique et la définition de symptômes candidats, (ii) la description anatomique et fonctionnelle du cerveau des patients par des études de neuro-imagerie, (iii) la caractérisation qualitative et quantitative de marqueurs biochimiques chez leurs apparentés, et (iv) une exploration génétique approfondie associant une analyse de l'ensemble du génome à une analyse de gènes candidats fonctionnels. Cette approche nous a permis de déterminer quatre sous-groupes phénotypiques définis selon l'âge des premiers symptômes, le comportement suicidaire, la présence de troubles psychotiques et la fréquence des changements d'humeur. Ainsi, notre projet consiste à identifier des allèles de susceptibilité pour chacun de ces sous-groupes et à les valider en fonctions des caractérisations cliniques, neuro-anatomiques et biochimiques que nous aurons déterminées. Pour les troubles bipolaires à début précoce (<21 ans), nous utiliserons des cartes à haute densité de polymorphismes pour réaliser des études d'association sur les trois régions les plus liées, identifiées lors de notre analyse globale du génome. Par ailleurs, nous explorerons les gènes candidats fonctionnels dans chacune de ces régions. En parallèle, nous étudierons les variants fonctionnelles des transporteurs des monoamines chez les patients avec des comportements psychotiques ou suicidaires ainsi que les gènes du rythme circadien chez ceux qui présentent des changements d'humeur rapides.RESUME PROJET – Resultats attendus
Cette approche multidisciplinaire devrait non seulement nous permettre d'identifier les facteurs de susceptibilité génétique responsables de certains troubles, caractéristiques de sous-groupes de patients bipolaires, mais également d'identifier les mécanismes moléculaires qui sont altérés chez ces patients. Le trouble bipolaire est un sévère handicap pour les patients et correspond, avec près de 600 000 sujets atteints en France, à un problème de santé public majeur. Les traitements actuels ont une efficacité limitée et seulement cinq molécules ont une indication prophylactique pour le trouble bipolaire. L'identification de ces facteurs de susceptibilité génétique et des mécanismes moléculaires qu'ils influencent devrait accroître nos connaissances sur les cibles neurales atteintes et nous permettre le développement de nouvelles voies thérapeutiques.