MRAR - Programme Pluriannuel de Recherche sur les Maladies Rares (MRAR)

Fièvres récurrentes héréditaires : Étude fonctionnelle des gènes connus-Clonage positionnel des gènes non encore identifiés. – HEREFEVER

Résumé de soumission

Les fièvres récurrentes héréditaires constituent un groupe particulier de maladies où une anomalie génétique permanente s'associe à des signes cliniques inflammatoires généraux et focaux intermittents. Quatre entités ont été jusqu'ici définies par leur aspect clinique et leur cause génétique et dont la plus fréquente est la fièvre méditerranéenne familiale (FMF). Le projet est porté par 4 équipes ; l'une clinique et 3 équipes de recherche. Les équipes 1, 2 et 3 ont caractérisé les gènes impliqués dans deux entités cliniques et localisé la région chromosomique impliquée dans une troisième. L'étude des mécanismes moléculaires de ces affections ainsi que des corrélations génotype-phénotype ayant été conduite par l'ensemble des équipes.
Nos objectifs pour les 3 années à venir sont les suivants :
Partie 1_Découvrir les gènes impliqués dans les familles sans cause génétique identifiée.
Partie 2_Élucider les mécanismes de l'auto-inflammation
*******************Partie 1 : Nous avons accès à 21 familles avec transmission dominante dont 13 sont immédiatement utilisables pour un tour de génome (nombre suffisant d'ADN collectés, lodscore simulé supérieur à 3) Nous poursuivons cependant la collecte des ADN afin d'augmenter en particulier le nombre d'échantillons provenant de formes récessives. Le tour de génome sera réalisé avec les puces Affymetrix 250K. Les expériences seront réalisées à l'Institut Cochin (équipe 1) qui vient de s'équiper très récemment d'une station Affymetrix GeneChip® Fluidics 450. Les gènes considérés comme candidats, sur la base de leur expression et fonction présumée, et présents dans l'intervalle défini seront analysés en priorité.

Partie 2 : Elle concerne l'approche fonctionnelle de gènes mutés dans les fièvres inflammatoires: MEFV et CIAS1 d'une part et MEVK d'autre part. L'étude de partenaires protéiques de la pyrin (gène MEFV) nouvellement identifiés (équipe 3) sera poursuivie ; une analyse fine des transcrits sera réalisée, et le rôle des protéines pyrin et cryopyrin (gène CIAS1) normales et mutées dans la voie de signalisation NF-KB sera étudiée dans différents systèmes cellulaires. Pour le gène MEVK codant la mévalonate kinase, une approche fonctionnelle sera menée afin d'étudier le mécanisme de sécrétion d'IL1 sur cellules monocytaire en présence de simvastatin, de déterminer s'il existe un lien avec la voie NF-KB, et de déterminer le rôle des protéines Rho. Une approche protéomique, en collaboration avec la plateforme de l'Institut Cochin sera engagée à partir d'extraits protéiques de fibroblastes de témoins et de patients afin d'étudier la perturbation éventuelle de protéines prénylées et d'autre part de rechercher des variations protéiques à l'aide de la technique DIGE (2D fluorescent difference gel electrophoresis).
*******************La conséquence attendue de la caractérisation de nouveaux gènes impliqués dans des fièvres héréditaires est l'amélioration du diagnostic génétique suivie de celle du diagnostic clinique par l'analyse de corrélations génotype-phénotype.
La seconde partie du projet a comme objectif d'élucider les mécanismes physiopathologiques de ces maladies.
L'ensemble des données devrait contribuer à mieux comprendre les mécanismes de la réaction inflammatoire et permettre de s'orienter à terme vers de nouvelles voies thérapeutiques.

Coordinateur du projet

INSERM - Délégation régionale Paris V (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM - Délégation régionale Paris V
INSERM - Délégation régionale Paris 12
UNIVERSITE DE POITIERS

Aide de l'ANR 450 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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