Identification des gènes de prédisposition à l'infection par HTLV-1 dans l'enfance – GENHTLV

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs
Le virus T lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1), onco-rétrovirus infectant environ 15-20 millions de personnes dans le monde, est l'agent étiologique d'une neuromyélopathie chronique et de la leucémie T de l'adulte (ATL) de sombre pronostic. L'HTLV-1 possède 3 modes de transmission; de la mère à l'enfant par un allaitement prolongé, par voie sexuelle et enfin par voie sanguine. Alors que de nombreux arguments suggèrent l'existence de facteurs génétiques de l'hôte nécessaires à l'acquisition du virus, aucune étude n'a recherché des gènes de prédisposition à l'infection HTLV-1, par une méthode de criblage complet du génome. Nos données initiales basées sur des familles d'origine africaine ont mis en évidence, par analyse de ségrégation, l'existence d'un gène majeur contrôlant l'infection par ce virus chez les enfants allaités de moins de 10 ans. De plus, nous avons localisé 2 régions chromosomiques en 6q27 et 2p25 liées à l'infection par l'HTLV-1 chez ces enfants.
RESUME PROJET – Description
L'objectif général de ce projet est d'identifier les gènes et les variants des gènes prédisposant à l'infection par l'HTLV-1 chez l'enfant. Le schéma général du projet est le suivant :
1) Collecte de 2 séries d'échantillons :
a) Des familles nucléaires (parents et enfants) d'origine africaine avec au moins une mère infectée par l'HTLV-1. Cette étude se déroulera en Guyane française et au Gabon. Dans ces 2 régions de forte endémie pour l'HTLV-1, nous prévoyons de recueillir sur une période de 2 ans, d'une part, 100 familles nucléaires avec au moins un enfant de moins de 10 ans infecté, et d'autre part, 300 familles avec au moins un enfant de moins de 10 ans non infecté mais exposé (c'est-à-dire allaité par sa mère).
b) Des patients d'origine africaine ayant un ATL, et très probablement infecté par l'HTLV-1 dans leur enfance. Cela se fera dans des services hospitaliers d'hématologie et de dermatologie en France métropolitaine, aux Antilles et en Guyane.
2) Etude du transcriptome par puce « génome entier » des cellules impliquées dans la réponse initiale à l'infection par HTLV-1 (cellules dendritiques et lymphocytes) après exposition in vitro avec le virus HTLV-1. Nous comparerons l'expression différentielle des cellules provenant d'enfants infectés et d'enfants exposés mais non infectés.
3) Etude d'association en famille recherchant le rôle des polymorphisme des gènes
a) Localisés dans les 2 régions identifiées par le criblage précédent (6q27 et 2p25)
b) Trouvés comme étant exprimés de façon différentielle dans 2)
c) Choisis a priori du fait de leur rôle potentiel au niveau des interactions virus-cellules lors de l'infection initiale par HTLV-1.
Le rôle des polymorphismes trouvés associés à l'infection par l'HTLV-1 dans les familles sera ensuite étudié dans les ATL par une étude de type cas-témoins pour chercher à confirmer leur implication.

RESUME PROJET – Resultats attendus
Nous proposons ici une stratégie originale pour identifier les principaux gènes de l'hôte contrôlant l'infection par l'HTLV-1 chez l'enfant. Cette étude combine 2 types d'approche de criblage complet du génome : étude de liaison (clonage positionnel) et étude de l'expression différentielle (clonage fonctionnel). L'identification de tels gènes est fondamentale, non seulement pour une meilleure compréhension de la physiopathologie et de la réponse immune anti-HTLV-1 chez l'homme mais aussi pour définir de nouvelles stratégies notamment pour la prévention de l'infection virale (détection précoce des personnes à risque). Les atouts majeurs de ce projet sont la qualité du recueil des données (critères très stricts de définition du phénotype), l'expérience des différentes équipes pour les études de terrain, la virologie, et l'épidémiologie génétique, ainsi que l'association avec des laboratoires locaux de qualité travaillant dans le domaine des maladies virales.