Rôle des contraintes mécaniques pariétales sur l'évolution morpho-biologique de la plaque d'athérome – ATHEBIOMECH

Contexte scientifique / objectifs Les maladies cardiovasculaires sont principalement dues aux évènements coronaires causés par la rupture d'une plaque d'athérome vulnérable. Ces pathologies représentent la première cause mondiale de mortalité. Leur incidence est de plus très augmentée chez les patients diabétiques et une croissance exponentielle de cette population est prévue au cours de la prochaine décennie. L'athérosclérose, qui fait l'objet de ce projet, est une pathologie inflammatoire de la paroi artérielle. La réaction inflammatoire induit la formation d'un cœur lipidique et nécrotique recouvert d'une capsule fibreuse dont les caractéristiques (taille du cœur lipidique, épaisseur de la capsule) peuvent déterminer pour la plaque une forte propension à la rupture. Le rôle des contraintes pariétales sur l'évolution de la plaque d'athérome est largement méconnu à l'heure actuelle. Ainsi, les contraintes résiduelles sont souvent négligées même si des données biomécaniques récentes issues de notre laboratoire indiquent qu'elles peuvent être responsables de la rupture d'une plaque vulnérable. Puisque les contraintes résiduelles ne peuvent être mesurées directement, leur quantification doit être basée sur un modèle biomécanique du développement de la plaque d'athérome. L'objectif principal de ce projet est d'analyser le rôle des contraintes internes - dont les contraintes résiduelles, sur les processus biologiques conduisant à la formation du cœur lipidique et nécrotique qui se développe de manière précoce au cours du phénomène athérogénique et qui représente une caractéristique majeure des plaques d'athérome vulnérables. Description / méthodologie L'étude sera réalisée sur des modèles murins. Trois populations de souris seront étudiées : des animaux contrôles ne développant pas de plaques d'athérome, des animaux apoE-/- développant des plaques d'athérome, et des animaux apoE-/- diabétiques. Des données biologiques de nature histologique et immunohistochimique seront obtenues au cours du développement des plaques d'athérome aortiques. Ainsi, la caractérisation in vitro de l'expression de types cellulaires et de molécules spécifiques des processus athérosclérotiques de dégradation et de synthèse (macrophages, lymphocytes T, cellules musculaires lisses, VCAM-1) sera réalisée. En parallèle, la caractérisation biomécanique de l'environnement et de la structure des plaques sera réalisée grâce à des études hémodynamiques échocardiographiques (contraintes externes) et grâce à l'utilisation de la Microscopie de Force Atomique adapté à l'analyse tissulaire pour la détermination des modules d'élasticité au sein de la plaque. Après corrélation avec les donénes histologiques et immunohistochimiques, cette quantification fournira le paramétrage nécessaire des relations contrainte - étirement qui seront utilisées pour modéliser l'évolution des contraintes pariétales au cours du développement de la plaque. Les contraintes résiduelles seront ensuite évaluées après coupure du vaisseau pathologique (technique open-angle) afin de quantifier précisément leur distribution spatiale dans la plaque ainsi que dans les zones de vaisseau normales. Ces données biomécaniques seront utilisées pour développer un modèle mécanocellulaire couplant les processus biologiques impliqués dans la croissance de la plaque d'athérome aux lois décrivant le comportement mécanique des principaux constituants de la plaque. Ce modèle permettra l'exploration des effets de variations cycliques de la pression sanguine et des contraintes de cisaillement sur l'athérogénèse via leurs effets sur la migration des leucocytes et des monocytes, la prolifération des cellules musculaires lisses, la captation et le métabolsme des LDLs, et la survie des cellules endothéliales. Résultats attendus En plus de fournir des données fondamentales concernant les mécanismes de formation et de développement du cœur lipidique chez des individus non-diabétiques et diabétiques, cette combinaison ...