– PaToK11

Le TGF-beta (transforming growth factor) joue un rôle important dans le développement du pancréas endocrine et exocrine. Nous avons récemment montré que le facteur de transcription KLF11 inductible par le TGF-beta, est connu pour réguler la croissance cellulaire exocrine et agit comme un facteur suppresseur de tumeur dans le cancer pancréatique. KLF11 joue également un rôle dans la fonction endocrine de la cellule beta (Neve, B. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005). Nos résultats en génétique et en biologie cellulaire apportent une preuve de concept impliquant la signalisation du TGF-beta dans le contrôle de l'homéostasie du glucose. En effet, des données récentes suggèrent que la régulation transcriptionnelle médiée par KLF11 contribue à l'équilibre de la sécrétion d'insuline (régulation de Pdx-1 par KLF11) et de la croissance cellulaire beta pancréatique compensatoire (comme la regulation de KLF11 par GLP-1 suggére). KLF11 est régulé par 3 voies de signalisation qui sont bien reconnues dans la tumorigénèse (TGF-beta, EGF, et Stat 3), suggérant que KLF11 est au croisement du cancer et du diabète de type 2 (les 2 maladies sont associées lors des études épidémiologiques). Les objectifs du projet sont de disséquer au niveau du pancréas, la régulation transcriptionnelle médiée par KLF11 et son dysfonctionnement contribuant au développement du diabète de type2, du cancer ou des deux. Nous caractériserons d'abord le rôle du KLF11 sauvage et l'activité de KLF11, présentant des mutations associées au diabète, dans la cellule beta pancréatique. Nous nous intéresserons en particulier à la prolifération cellulaire et à l'apoptose. Dans la cellule beta pancréatique, nous combinerons la sous-expression du KLF11 endogène avec une stratégie « knock-in » des variants 62Arg-, 220Met- and 347Ser associés au diabète. Par les techniques ChIP on CHIP et d'expression par microarray , nous chercherons à identifier les gènes cibles de KLF11 et à élucider l'implication de KLF11 dans les réseaux de signalisation associés au cancer et au diabète de type 2. Une des applications de ce projet pourrait être la recherche de nouvelles cibles pour le développement de molécules antidiabétiques bloquant la détérioration progressive de l'insulino sécrétion et augmentant la capacité de croissance des cellules beta-pancréatiques.